β-烟酰胺单核苷酸或其前体在制备延缓肺衰老药物中的用途[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 109674808 A(43)申请公布日 2019.04.26

(21)申请号 201910093581.0(22)申请日 2019.01.30

(71)申请人 四川大学

地址 610065 四川省成都市武侯区一环路

南一段24号(72)发明人 魏霞蔚　魏于全　

(74)专利代理机构 成都虹桥专利事务所(普通

合伙) 51124

代理人 梁鑫(51)Int.Cl.

A61K 31/706(2006.01)A61P 11/00(2006.01)

权利要求书1页 说明书6页 附图4页

CN 109674808 A(54)发明名称

β-烟酰胺单核苷酸或其前体在制备延缓肺衰老药物中的用途(57)摘要

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种β-烟酰胺单核苷酸或其前体在制备延缓肺衰老药物中的用途。现有技术未见有β-烟酰胺单核苷酸或其前体的补充与年龄相关性的肺功能降低的研究，本发明构建了肺衰老小鼠模型，首次发现添加β-烟酰胺单核苷酸或其前体可以延缓肺部衰老，尤其是肺泡上皮细胞衰老，提供了β-烟酰胺单核苷酸或其前体在制备延缓肺衰老的药物中的用途。本发明为延缓肺衰老、延缓肺功能降低提供了一种新的途径，也为预防或治疗由肺衰老引起的相关肺疾病提供了一种新的治疗依据，具有广阔的前景。

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权　利　要　求　书

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1.β-烟酰胺单核苷酸或其前体在制备延缓肺衰老药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的β-烟酰胺单核苷酸前体为β-烟酰胺核糖。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述的延缓肺衰老为延缓肺泡衰老。4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于：所述的延缓肺泡衰老为延缓肺泡上皮细胞衰老。

5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于：所述的肺泡上皮细胞衰老为自然衰老或应激导致的衰老。

6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于：所述的应激导致的衰老包括吸烟、放射治疗、化学药物治疗、慢性肺病或哮喘刺激导致的衰老。

7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其特征在于：所述的药物是以β-烟酰胺单核苷酸或其前体为活性成分，加入药学上接受的辅料或辅助性成分，制备而成的制剂。

8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其特征在于：所述制剂为口服制剂。9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于：每单位口服制剂含有β-烟酰胺单核苷酸或其前体20-1000mg。

10.根据权利要求1-9任一项所述的用途，其特征在于：所述的口服制剂包括固体制剂、液体制剂或悬浮液制剂。

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β-烟酰胺单核苷酸或其前体在制备延缓肺衰老药物中的用途

技术领域

[0001]本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种β-烟酰胺单核苷酸或其前体在制备延缓肺衰老药物中的用途。

背景技术

[0002]机体随着年龄的增加，逐渐出现细胞，组织和器官生理功能，抵抗能力以及适应力等衰退的现象。肺功能随着机体年龄的增加而逐渐降低，从而导致衰老相关的肺疾病的发生率增加，例如：肺癌，慢性结构性肺疾病，慢性肺纤维化等。而这些器官功能降低的过程是基于细胞衰老的发生，即细胞衰老是机体衰老的基础。

[0003]随着机体年龄的增加机体细胞内最显著的变化之一是NAD+的水平的降低，从而将NAD+水平的降低和衰老相关的肺疾病联系起来。NAD+可以形成NADH，是一种还原剂和电子供体，参与不同的细胞过程，包括氧化和抗氧化系统，参与线粒体氧化代谢过程，作为确保细胞存活和调节能量代谢，细胞修复和昼夜节律的信号分子，以辅酶的形式对细胞内多种酶的生理功能产生调节作用，包括脱乙酰酶和poly-ADP-核糖聚合酶(PARP)。当NAD+的水平降低时，会导致细胞内这一系列过程功能障碍，从而导致而NAD+参与机体多种生理过程，属于细胞内多种酶发挥生理功能作用的辅酶，比如SIRTs家族，参与细胞内多种信号途径的信号物质的调节等。当NAD+水平降低时，导致细胞内炎症水平增加，线粒体功能障碍，以及一些列依赖于NAD+的酶功能障碍，细胞发生代谢异常，以及导致DNA的损伤等，最终导致细胞走向衰老。

[0004]肺内细胞种类繁多，而最主要的细胞之一就是肺泡上皮细胞，肺泡上皮细胞主要位于呼吸道的终末端，是血气屏障的主要组成部分，分为I型和II型，I型占总体96％，II型为4％。肺泡II型细胞具有一定的干性(分化能力)，并可分泌肺泡表面活性物质，维持肺泡表面张力。肺泡上皮细胞在肺内起到的主要作用为：屏障，气体交换，免疫调节。肺泡上皮细胞构成肺的99％表面积，该细胞的衰老是导致肺功能随着年龄的增加而降低的主要原因。[0005]β-烟酰胺单核苷酸(NMN，nicotinamide mononucleotide)和β-烟酰胺核糖(NR，nicotinamide riboside)，属于NAD的前体物质，提供这类NAD+的前体物质具有预防和治疗效应，缓解年龄相关的病理和疾病状态，以及代谢的益处，包括促进胰岛素的分泌，以及促进胰岛素的敏感性，增强SIRTs家族的活性，降低炎症相关基因的表达，降低氧化应激，以及改善心脏的节律，降低年龄相关性的脂肪组织中的炎症，以及改善全身性的胰岛素敏感性。近些年对于NMN补充的研究越来越多，尽管对于其所发生的药代动力学途径还不是很明确，已有研究结果表明，NMN可以促进线粒体功能，包括促进线粒体的氧化磷酸化能力，增加线粒体的脂质氧化等。促进神经系统的功能，包括提高阿尔兹海默病的认知水平和记忆力。对急性肾损伤具有保护作用。研究发现，年龄越大对NMN越敏感。已经证明的是NMN的添加还可以改善组织中的线粒体的功能包括骨骼肌，肝脏，心肌，眼睛等。[0006]但目前还未见有关于β-烟酰胺单核苷酸或其前体的补充对年龄相关性的肺功能的降低以及肺疾病之间的相关关系的研究报道。

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发明内容

[0007]本发明要解决的技术问题为：现有技术未见有β-烟酰胺单核苷酸或其前体的补充与年龄相关性的肺功能降低的研究。

[0008]本发明解决上述技术问题的技术方案为：提供了一种β-烟酰胺单核苷酸或其前体在制备延缓肺衰老药物中的用途。[0009]其中，上述用途中，所述的β-烟酰胺单核苷酸前体为β-烟酰胺核糖。[0010]其中，上述用途中，所述的延缓肺衰老为延缓肺泡衰老。[0011]进一步的，上述用途中，所述的延缓肺泡衰老为延缓肺泡上皮细胞衰老。[0012]进一步的，上述用途中，所述的肺泡上皮细胞衰老为自然衰老或应激导致的衰老。[0013]进一步的，上述用途中，所述的应激导致的衰老包括吸烟、放射治疗、化学药物治疗、慢性肺病或哮喘刺激导致的衰老。[0014]其中，上述用途中，所述的药物是以β-烟酰胺单核苷酸或其前体为活性成分，加入药学上接受的辅料或辅助性成分，制备而成的制剂。[0015]进一步的，所述制剂为口服制剂。[0016]进一步的，每单位口服制剂含有β-烟酰胺单核苷酸或其前体20-1000mg。[0017]进一步的，所述的口服制剂包括固体制剂、液体制剂或悬浮液制剂。[0018]进一步的，所述的固体制剂包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。[0019]进一步的，所述的液体制剂包括乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。[0020]本发明的有益效果为：[0021]本发明首次发现添加β-烟酰胺单核苷酸或其前体可以延缓肺部衰老，进一步研究发现β-烟酰胺单核苷酸或其前体与肺泡上皮细胞的衰老息息相关，因此提供了β-烟酰胺单核苷酸或其前体在制备延缓肺衰老的药物中的用途。本发明为延缓肺衰老、延缓肺功能降低提供了一种新的途径，也为预防或治疗由肺衰老引起的相关肺疾病提供了一种新的治疗依据，具有广阔的前景。附图说明

[0022]图1所示为不同的小鼠SA-Gal，P16和P21(×40)免疫组化染色图。[0023]图2所示为NMN改善博莱霉素诱导的肺泡上皮细胞衰老图；A为倒置显微镜下观察SA-βgal染色(×40)；B为每组设置3组多个孔，随机抽取5个视野进行统计学分析(P<0.05)。[0024]图3所示为NMN改善博来霉素诱导的肺损伤。A为在添加NMN的博来霉素处理21天后肺外观和肺重量的改善。

[0025]图4所示为HE染色和SA-β-Gal，P16，P21免疫组织化学染色(*40)在用博来霉素处

理的小鼠的冷冻肺切片上进行。每组有3只小鼠。随机选择5个视角进行统计分析(P<0.05)。[0026]图5为NMN缓解小鼠中博来霉素诱导的肺部炎症。A为通过流式细胞术检测肺泡灌洗液中巨噬细胞，中性粒细胞和单核细胞的浸润改变。B：流式细胞仪检测肺泡灌洗液中的巨噬细胞，在添加NMN的博来霉素组，巨噬细胞减少，每组3只(P<0.05)；(b)：流式细胞仪检测支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞，在添加NMN的博来霉素组，中性粒细胞减少，每组3只大鼠(P<0.001)；(d)：流式细胞仪检测支气管肺泡灌洗液(BALF)中的单核细胞，在添加NMN的博来霉素组，单核细胞减少，每组3只组(P<0.05)。

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图6为NMN缓解小鼠中博来霉素诱导的肺部炎症。A所示通过流式细胞术检测肺组

织中巨噬细胞，中性粒细胞和单核细胞的浸润。B：流式细胞仪检测肺组织巨噬细胞，在添加NMN的博来霉素组，巨噬细胞减少，每组3只(P<0.05)；C：流式细胞仪检测肺组织中性粒细胞，在添加NMN的博来霉素组，中性粒细胞减少，每组3只大鼠(P<0.001)；D：流式细胞术用于检测肺组织中的单核细胞，在添加NMN的博来霉素组，单核细胞减少，每组3只(P<0.001)。NMN的添加缓解博来霉素诱导的肺泡上皮细胞衰老。

[0028]图7所示为NMN改善博来霉素诱导的肺泡上皮细胞衰老图。A为SA-倒置显微镜下的β-gal染色(×40)；B为每组设置3组多个孔，随机抽取5个视野进行统计学分析；(P<0.05)。具体实施方式

[0029]本发明提供了一种β-烟酰胺单核苷酸或其前体在制备延缓肺衰老药物中的用途。[0030]其中，上述用途中，所述的β-烟酰胺单核苷酸前体为β-烟酰胺核糖。[0031]其中，上述用途中，所述的延缓肺衰老为延缓肺泡衰老。[0032]进一步的，上述用途中，所述的延缓肺泡衰老为延缓肺泡上皮细胞衰老。[0033]为了探讨NMN是否可以缓解肺部衰老，本发明以自然衰老和博来霉素处理衰老为模型，重点关注添加NMN以后对细胞衰老的改善作用。研究发现：在肺泡上皮细胞自然衰老和博来霉素诱导衰老的模型中NMN的添加可以有效缓解肺泡上皮细胞的衰老表型。[0034]下面将通过实施例对本发明的具体实施方式做进一步的解释说明，但不表示将本发明的保护范围限制在实施例所述范围内。[0035]实施例1 β-烟酰胺单核苷酸对小鼠肺泡上皮细胞的影响研究[0036]1.材料

[0037]1.1实验动物SPF级C57BL/6小鼠(雌性、8-10月或6-8周龄、<28～30g和19～21g)，购买于北京维通利华实验动物技术有限公司，饲养于SPF级动物房。[0038]1.2实验药品胎牛血清，PRMI1640(gibico),SA-β-Gal染色试剂盒(碧云天生物技术公司)，小牛血清、培养皿、生理盐水、无水乙醇、antibody，(美国Abcam公司)、sa-β-gal抗体(Beta galactosidase Antibody，美国Proteintech公司)、烟酰胺核糖(nicotinamide riboside，上海翰香公司)、FITC标记的小鼠荧光二抗(美国AbD Serotec公司)、IL-6(美国CST公司)、TNF-α(美国CST公司)、IL-1β(美国CST公司)。苏木素染液(广州市秀威贸易有限公司)、H2DCF-DA(美国Sigma公司)、氯化钠(成都科龙化工试剂厂)、湿盒、Golgistop(美国BD Biosciences公司)，其余试剂为普通市售产品。[0039]1.3仪器设备Milli-Q Integral纯水仪(法国Millipore公司)、冰箱(中科美菱低温科技责任有限公司、西门子有限公司、青岛海尔股份有限公司)、烘箱(德国Binder公司)、超净工作台(日本Sanyo公司)、恒温培养箱(日本Sanyo公司)、AUW1200分析天平(日本Shimadzu公司)、高压灭菌锅(日本Sanyo公司)、制冰机(日本Sanyo公司)、超低温冰箱(日本Sanyo公司)、循环水浴锅(德国Julabo Labortechnik GmbH公司)、离心机(美国Thermo Fisher Scientific公司)、艾森NovoExpress流式细胞仪(中国艾森生物公司)、正置荧光显微镜(Eclipse80i，日本Nikon公司)、倒置荧光显微镜(日本Nikon公司)、湿盒(中国江苏南通市卫宁实验器材有限公司)、微波炉(中国美的公司)、酶标仪(上海Thermo-Fisher公司)、冰箱(中科美菱低温科技责任有限公司、西门子(中国)有限公司、青岛海尔股份有限公司)、

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烘箱(德国Binder公司)、超净工作台(日本Sanyo公司)、恒温培养箱(日本Sanyo公司)、AUW1200分析天平(日本Shimadzu公司)、高压灭菌锅(日本Sanyo公司)、制冰机(日本Sanyo公司)、超低温冰箱(日本Sanyo公司)、循环水浴锅(德国Julabo Labortechnik GmbH公司)、离心机(美国Thermo Fisher Scientific公司)、艾森NovoExpress流式细胞仪(中国艾森生物公司)、制冰机(日本Sanyo公司)、电热鼓风干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)、天平(日本Shimadzu公司)、PCR仪(美国Bio-Rad公司)。[0040]2.实验方法

[0041]2.1衰老小鼠模型建立实验共分为4组，分别为年轻对照组，老年对照组，老年饮水添加NMN组和老年灌胃添加NMN组(每组分别选取10只小鼠)；其中老年饮水添加NMN组先通过一周对于小鼠饮水量观察，再确定每次添加量。每次给水量为400ml，添加NMN剂量为6g，每4天换一次水，处理时间为2个月。灌胃组小鼠，每天固定时间进行灌胃处理，剂量为500mg/kg。

[0042]2.2肺原代上皮细胞提取处理提取6-8周C57/BL6小鼠的肺原代肺泡细胞，用进口1640和10％胎牛血清，加1％的青霉素和链霉素培养。脱颈处死小鼠，用75％的酒精浸泡3分钟。接下来在无菌台上操作，取出小鼠肺组织，用生理盐水清洗，眼科剪剪碎成碎末状，加1mg/ml的IV型胶原酶5-6ml，37℃消化1h，之后用筛网过滤，离心(800rap/3min)，倒掉上清，加3-5ml红细胞裂解液，混匀，静置3min。离心(800rap/3min)，倒掉上清，培养基重悬，铺在10cm皿中，放置在孵箱中，过夜，第二天换液。自然衰老原代肺泡细胞，在传代到第4代的时候，进行NMN添加处理，每两天换一次液，直到传代到第7、8代，与传代性衰老组进行形态学比较，发现明显改善为止。

[0043]2.3实验分组细胞实验共分3组，每组3个孔，即：①未衰老组，②衰老组，③衰老+NMN(500um/ml)组；动物实验共分4组，每组10只，即：①年轻组(6-8周)，②衰老组(8-10月)③衰老+饮水NMN(6g，400ml，4天)，④衰老+灌胃NMN(500mg/kg.day)。NMN浓度通过预实验以SA-β-Gal染色阳性率为筛选指标选定。[0044]3.检测方法[0045]3.1SA-β-Gal染色24孔板中培养肺原代上皮细胞，吸除细胞培养液，用PBS或HBSS

洗涤1次，加入1毫升β-半乳糖苷酶染色固定液，室温固定15分钟。吸除细胞固定液，用PBS或HBSS洗涤细胞3次，每次3分钟。吸除PBS或HBSS，每孔加入1毫升染色工作液。使用聚丙烯(polypropylene)按照说明书配制染色工作液。37℃无二氧化碳培养箱中孵育过夜，用parafilm封口膜封住24孔板防止蒸发。正置荧光显微镜下观察拍照。

[0046]3.2免疫组织化学染色将去石蜡化和再水化的肺切片暴露于3％H2O2的甲醇溶液中30分钟，以在使用柠檬酸盐缓冲液(0.01M，pH 6.0)取出抗原后淬灭内源过氧化物酶活性。通过用PBS中的5％正常山羊血清孵育切片30分钟来阻断抗体与组织切片的非特异性结合。将肺组织切片与原代p16(Abcam)或p21(Abcam)抗体以1：500的滴度在4℃温育过夜。洗涤后，将切片与二抗生物素化的抗兔Ig(servicebio)一起温育1小时，并使用DAB(DAKO)作为过氧化物酶底物。然后在光学显微镜下检查之前进行苏木精复染。[0047]3.3流式细胞术

[0048]取已制备好的单细胞悬液，用1％-3％的多聚甲醛固定30min；用PBS洗两次，弃上清；细胞膜打孔，加1％Triton-X-100(聚乙二醇辛基苯基醚)200ul，室温10-30min；用PBS漂

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洗两次；加入第一抗体，室温30-60min；用PBS漂洗两次，加入二抗，室温20min，避光；用PBS漂洗两次，弃上清；重悬用200ulPBS，上机检测。[0049]4.统计学方法

[0050]通过双尾学生t检验和ANOVA分析数据。使用GraphPad Prism 6进行统计学分析；如果方差不齐或组间均数差异过小可采用秩和检验。p<0.05认为有统计学意义。[0051]5、实验结果：NMN缓解自然衰老小鼠的肺部衰老[0052]β-半乳糖苷酶作为普遍认可的衰老指标，被广泛应用，衰老细胞伴随着增殖能力的降低，主要是由于细胞周期抑制蛋白(cell cycle inhibitors)表达的增加。实施例1的研究发现，NMN灌胃和饮水NMN添加组的SA-β-Gal以及衰老相关的周期抑制蛋白(p16、p23)相对于对照组均显著减少(如图1所示)。可见，、NMN的添加可以改善小鼠肺部衰老。[0053]实施例2 NMN延缓原代肺泡上皮细胞衰老[0054]在体内实验实施例1的基础上，我们进一步探究了NMN对于肺泡上皮细胞的直接作用，考察NMN是否可以缓解肺泡上皮细胞的复制性衰老以及外界刺激诱导的衰老。[0055]实验过程如下：

[0056]分离小鼠原代肺泡上皮细胞进行体外培养，当传代到第7、8代时细胞出现衰老表型，即细胞形态显著变大，变圆，细胞核增大像煎鸡蛋样，细胞增殖能力也显著降低。细胞衰老的原因之一是NAD+减少，氧化/抗氧化系统失衡，氧化应激增加所导致的应激性衰老。细胞在传代到第4代时添加NMN(剂量为500um/ml)，直到传代到7、8代时与未添加组相比，细胞衰老表型明显改善。检测发现衰老相关的SA-β-Gal染色在NMN添加组和未添加组的第7、8代肺泡上皮细胞中明显减少(图2)。[0057]实施例2的结果可见，NMN的添加可以有效缓解肺原代肺泡上皮细胞的复制性衰老。

[0058]实施例3 NMN缓解博来霉素诱导的小鼠肺泡衰老[0059]NMN可以缓解肺泡随年龄增加所致的复制性衰老，那么是否可以缓解应激所导致的肺泡衰老。博来霉素属于糖肽抗生素家族成员，具有有效的抗肿瘤活性。其主要的毒副作用是引起肺纤维化，而主要的机制是导致基因组的不稳定以及ROS的产生。

[0060]现有研究发现博来霉素诱导肺纤维化是以导致肺泡上皮细胞衰老为基础，从而损伤肺泡上皮细胞的再生。肺纤维过程中存在细胞衰老，而通过诱导细胞凋亡，可以减少衰老相关SASP的分泌，以及减少细胞外基质纤维化的标记，同时增加肺泡上皮细胞的标记。因此，我们利用博来霉素诱导肺原代上皮细胞衰老为模型，考察NMN是否可以缓解博来霉素诱导的肺泡上皮细胞衰老。[0061]根据现有研究，博来霉素剂量为2mg/kg，在处理小鼠诱导肺纤维化的第21天，衰老相关的SA-β-Gal染色最为显著。因此，通过舌喉滴注法，给予小鼠博来霉素处理的同时开始

NMN灌胃，剂量为500mg/kg/天。灌胃时间为21天。之后，进行衰老相关指标检测。发现NMN添加组小鼠肺的外观显著改善，且重量显著降低(图3)。进行免疫组织化学检测，发现NMN添加组衰老相关的SA-β-Gal以及衰老相关的周期抑制蛋白表达显著减少(图4)接着，进行了肺

泡灌洗液(图5)和肺组织(图6)的流式检测，发现NMN添加组的炎症细胞显著减少(图5和图6)。由实验结果可知：NMN的添加可以明显改善博来霉素诱导的肺泡上皮细胞衰老与减少肺的炎症改变。

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实施例4 NMN缓解博来霉素诱导的小鼠肺泡上皮细胞衰老

[0063]同样，在博来霉素诱导肺泡衰老的体内模型的基础上。在体外，利用博来霉素处理肺泡上皮细胞衰老，添加NMN，考察NMN是否可以有效缓解肺泡上皮细胞衰老。我们发现NMN可以有效缓解博来霉素诱导的肺泡上皮细胞衰老。博来霉素剂量为：5ug/ml,诱导时间为3天，之后再铺板三天。博来霉素处理细胞同时添加NMN(500um/ml)。我们发现博来霉素诱导肺泡上皮细胞表达衰老相关的β-半乳糖苷酶活性升高，经NMN处理，博来霉素诱导的衰老相关β-半乳糖苷酶活性明显降低(图7A为形态学观察)，对β-半乳糖苷酶活性阳性的细胞进行计数，表示为％阳性细胞(图7B)，也发现经NMN处理，博来霉素诱导的衰老相关β-半乳糖苷酶阳性细胞明显减少(图4B)。总之，NMN的添加可以有效缓解博来霉素诱导的肺原代细胞的衰老。

[0064]由实施例1-4可知，在体内和体外，相同传代数的肺泡上皮细胞在NMN补充组比非补充组中显着降低。除博来霉素诱导的肺泡上皮细胞衰老组和博来霉素诱导的衰老NMN加入组外，衰老的肺泡上皮细胞也明显减少。我们还发现NMN减少了小鼠肺中博来霉素诱导的炎症。数据表明，NMN可以有效地减轻体内和体外肺泡上皮细胞的复制和应激诱导的衰老。它为将来由外部刺激引起的与衰老相关的慢性肺病和肺损伤提供预防和治疗方法。[0065]NAD+随着衰老而体内减少，被认为是年龄依赖性病理过程的重要调节因子。NAD+参与体内的各种生理活动，是糖酵解，三羧酸循环和氧化磷酸化的关键辅助因子，也是细胞中各种氧化还原反应。NAD+补充剂的抗衰老作用已在许多组织和器官中得到证实，如卫星细胞，血管生成和骨骼肌心肌。NMN和NR可用作营养添加剂以增加体内NAD+的水平，从而防止衰老的发生。

[0066]导致细胞衰老的因素很多，包括氧化应激，线粒体功能障碍等。研究表明，博来霉素对细胞的毒性主要是由于遗传不稳定和氧化应激增加。补充NMN不仅可以降低细胞内的氧化应激水平，还可以减少氧化应激诱导的细胞功能损伤，包括遗传不稳定性，改善线粒体功能，增加NAD+依赖性酶(如SIRT家族)的活性。[0067]总之，研究发现长期添加NMN可以在体内和体外有效地改善肺泡上皮细胞的复制和应激诱导的衰老。NMN的膳食补充剂或药物可能是预防和减少衰老相关肺病和应激性肺损伤的一种新的有效方法。

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