第一篇化学治疗药物第一章药,圈抗生素
抗生素结构类型：β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素类、其他结构类型。
作用机制：
抑制细菌细胞壁的合成：β-内酰胺类抗生素
干扰蛋白质的合成：大环内酯、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素等
第一节β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素的分类：青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂类、非结构特点：6位连有2-氨基-（4－羟基－苯乙酰氨基）经典β-内酰胺抗生素类。结构中有酸性的羧基，弱酸性的酚羟基，碱性的氨基。侧链引入手性碳，R构型，
β-内酰胺类抗生素的构效关系右旋体。也会发生青霉素的降解反应和氨苄西林的聚合反应。青霉素类头孢菌素类同氨苄西林，会发生分子内成环反应，生成2，5吡嗪二酮
HH6O7RCONH5N124S3CH3CH3COOHHRCONH7O8H6N15S432COOHCH2OCOCH31．两类化合物分子中均含有β-内酰胺的四元环。青霉素为β-内酰胺环与四氢噻唑环并合，而头孢菌素则为β-内酰胺环和氢化噻嗪环并合。
2．两类药物分子中均含有羧基，其酸性足以与碱金属离子形成有机盐，使稳定性提高。
3．均有可与酰基取代形成酰胺的氨基，青霉素类6位，头孢菌素类7位，分别被称为6-氨基青霉烷酸（6-APA）和7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。
4．两类药物分子中均含有多个不对称碳原子，如青霉素的2、5、6位和头孢菌素的6、7位，因而均具有旋光性。青霉素母核：2S、5R、6R；头孢霉素母核：6R、7R
6-APA和7-ACA是β-内酰胺类抗生素保持其生物活性的基本结构，而侧链酰基引入则可调节其抗菌谱和对酶的作用方式、抗菌作用的强度及理化性质。
为氨苄西林的衍生物，在α-氨基上引入极性较大的基团后，改变其抗菌谱，具一、青霉素及半合成青霉素类
有抗假单孢菌活性。对绿脓杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌等作用强，用于上述细菌引起共同结构特点：以青霉烷酸为母体，在6位连有不同的取代基，三个手性碳构型
的感染。为2S,5R,6R。
替莫西林青霉素(青霉素钠、青霉素钾)
临床主要用于敏感菌所致泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染，口服吸收较好。哌拉西林
结构特点：6位连有苯乙酰氨基6位有甲氧基，对β－内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性理化性质：有机酸，不溶于水，临床使用钠盐或钾盐。水溶液在室温下不稳定，二、头孢菌素及半合成头孢菌素类易分解。临床使用粉针剂。有3个手性碳原子，其立体构型为2S,5R,6R。共性：
青霉素G，也称苄基青霉素，是第一个用于临床的抗生素。结构特点：比青霉素稳定（双键与氮原子的未共用电子对形成共轭，为四元环和不稳定原因：环张力大；β-内酰胺环中羰基与氮原子上的孤对电子不能形成共六元环的稠和，张力较青霉素小）；轭临床应用特点：对酸稳定、可口服、毒性小、与青霉素很少交叉过敏。
在酸碱条件下都不稳定；在碱性或β-内酰胺酶存在下，生成青霉酸。结构改造：青霉素G在临床上只能注射给药。为了延长青霉素在体内的作用时间,可将青霉素和丙磺舒合用,以降低青霉素的排泄速度;也可将青霉素和分子量较大的胺制成难溶性盐,维持血中有效浓度有较长的时间,如普鲁卡因青霉素和苄星青霉素;也可将青霉素的羧基酯化,使在体内缓慢释放青霉素。用途：
过敏原因：青霉噻唑高聚物。青霉素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。青霉素的主要缺点：
不能口服、抗菌谱窄、对β-内酰胺酶不够稳定、半衰期短以及极少数人可发生严重过敏反应
1．耐酸半合成青霉素：侧链具有吸电子基团2．耐酶半合成青霉素：侧链酰胺上引入体积较大的基团3．广谱半合成青霉素：将一些极性基团引入到酰胺侧链中氨苄西林Ampinillin
头孢氨苄
结构特点：6位连有2-氨基-苯乙酰氨基性质：半合成青霉素
有引湿性；水中微溶；两性；苄位为手性碳，结构中有四个手性中心。化学性质同青霉素，可发生各种分解；
含游离氨基具有亲核性，极易生成聚合物（共性，如阿莫西林）；对酸稳定，可口服给药。
第一个广谱青霉素，不耐β-内酰胺酶。
有耐酸作用，临床用粉针剂，主要用于肠球菌，痢疾杆菌，伤寒杆菌，大肠杆菌和流感杆菌等引起的感染。
阿莫西林
结构特点：3位甲基，7位侧链氨基
理化性质：除共性，3个手性碳，对酸稳定
对头孢菌素3位原乙酰氧基改造明显改善抗菌活性和药代动力学性质头孢羟氨苄Cefadroxil
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克拉维酸钾
结构特点：头孢氨苄的苯环对位羟基；理化性质：
其水溶液在PH8.5以下较稳定。碱性下迅速被破坏结构特点：以氧青霉烷为母体，2位连有羧酸钾，3位连有羟甲乙烯基。临床特点：口服吸收好，排泄速度慢，作用时间长。是一种自杀机制的酶抑制剂；克拉维酸是β-内酰胺酶的不可逆抑制剂。单独使用途：该药对革兰阳性菌效果较好，对革兰阴性菌效果较差，临床用于呼吸道、用无效，常与β-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效。临床使用克拉维酸和阿莫西林泌尿道、咽部等部位的敏感菌感染。组成的复方制剂（奥格门汀片剂）。
头孢克洛Cefaclor青霉烷砜类
HH舒巴坦钠SNHH2N
OOCOONaNClH2O
理化性质：为3位氯原子取代的头孢菌素，并将氨苄西林的侧链引入其分子中，得到口服的药物。3位氯的引入，使其对碱和亲核试剂变得稳定。同时，活性提高，药代动力学性质改善。
头孢呋辛（新）3位氨基甲酸酯；
7位顺式的甲氧肟基，甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用，因此耐酶，对耐药菌作用强。
头孢呋辛钠口服吸收不好，注射给药。做成酯可口服。头孢克肟
青霉烷酸，S氧化成砜
作用特点：不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂口服吸收少，与氨苄西林1：2混合对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有作用，与氨苄西林合用，显著提高抗菌作用。可用于治疗对氨苄西林耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染。
将氨苄西林与舒巴坦以1：1的比例通过亚甲基相连形成双酯结构的前体药物，称为舒它西林。
他唑巴坦（新）
3位乙烯基；
7位顺式的乙酸氧肟基，耐酶；第三代头孢菌素
不良反应：肠道功能紊乱。头孢曲松
抑酶的广度和活性都强于克拉维酸和舒巴坦。四、非经典的β-内酰胺类抗生素（一）碳青霉烯类亚胺培南
3位酸性强的杂环，产生独特的非线性剂量依赖性药代动力学性质。可以通过脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度。单剂可治疗单纯性淋病。头孢哌酮钠
结构特点：去S为二氢吡咯环，3位S末端N-亚胺甲基，增加稳定性特点：单独使用时，受肾肽酶代谢分解失活。
在临床上通常和西司他丁合并使用。西司他丁为肾肽酶抑制剂，可防止亚胺培南在肾脏被肾肽酶破坏，延长作用时间。
美罗培南（新）
羟氨苄上引入氧代哌嗪环
3位甲基上引入硫杂环，提高活性、显示良好药代动力学性质硫酸头孢匹罗（新）
3位甲基上引入含有正电荷季铵基团，能迅速穿透细菌的细胞壁，增强与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，作用快，抗菌谱广
口服不吸收，肌肉注射。三、β-内酰胺酶抑制剂经典的β-内酰胺类抗生素
结构：3位吡咯烷杂环；
作用特点：不被肾肽酶分解，对大多数β-内酰胺酶稳定。二）单环β-内酰胺类（氨曲南
非经典的β-内酰胺类：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环β-内酰胺类针对β-内酰胺类抗生素的耐药机制，解决耐药性（一）氧青霉烷类
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第一个全合成的单环β-内酰胺抗生素N上连有强吸电子磺酸基有氨噻肟侧链
2位甲基，增加对酶稳定性副作用小，不发生交叉过敏第一个全合成的单环β-内酰胺抗生素；N上连有强吸电子磺酸基；2位甲基，增加对酶稳定性；副作用小，不发生交叉过敏。
第二节大环内酯类抗生素
结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系红霉素
理化性质：
是对红霉素C一6位羟基甲基化后的产物。6位羟基甲基化以后,使红霉素C-9羰基无法形成半缩酮而增加其在酸中的稳定性。克拉霉素耐酸,血药浓度高而持久。
临床用途：
对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。体内活性比红霉素强2~4倍,毒性低2~12倍,用量较红霉素小。
罗红霉素
结构特点：
是由红色链丝菌产生的抗生素,包括红霉素A、B和C。通常所说的红霉素即指红霉结构特点：罗红霉素是红霉素C-9肟的衍生物，可阻止6位羟基与9位羰基的缩合，素A,其他两个组分B和C则被视为杂质。红霉素A是由红霉内酯与去氧氨基糖和红霉糖增加稳定性。明显改善药物的口服生物利用度。缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14个原子的大环，环内无双键，偶数碳原子上共有罗红霉素具有较好的化学稳定性,抗菌作用比红霉素强6倍,在组织中分布广,特六个甲基，在9位上有一个羰基，C3、5、6、11、12共有五个羟基，内酯环的C-3通过别是在肺组织中浓度比较高。且作用时间也优于红霉素。氧原子与红霉糖相连，C5通过氧原子与去氧氨基糖连结。阿齐霉素理化性质：
本品存在水合物和无水物两种。红霉素在酸性下不稳定，6羟基与9酮形成的半缩酮的羟基，可与8位氢脱水形成脱水物，再经一系列变化而失去活性。临床用途：广谱抗生素，对革兰阳性菌和革兰阴性菌有良好效果,红霉素为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的首选药物。红霉素水溶性较小,只能口服,但在酸中不稳定,易被胃酸破环。为了增加其在水中的溶解性,用红霉素与乳糖醛酸成盐,得到的盐可供注射使用。为增加红霉素的稳定性，结构改造均在红霉素6位和9位进行，并得到克拉霉素等半合成红霉素类药物。
结构改造后耐胃酸的衍生物（共4个）琥乙红霉素
结构特点：将红霉素肟经贝克曼重排后得到的扩环产物，再经过还原，N-甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得的第一个环内含氮原子的15元环的大环内酯抗生素。
理化性质：
由于其碱性增大,故对许多革兰阴性杆菌有较大活性,在组织中浓度较高,体内半衰期比较长。有较好的药代动力学性质。
第三节氨基糖苷类抗生素第四节四环素类抗生素
四环素
结构特点：红霉素5位的氨基糖2位氧原子与琥珀酸乙酯所成的酯。在体内可水解释放出红霉素而起抗菌作用。在胃酸中稳定,且无味。这些特点使其成为口服红霉素的替代品种。
临床用途与红霉素相同。克拉霉素
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左氧氟沙星
氢化并四苯基本结构的广谱抗生素
两性化合物：酚羟基、烯醇基显酸性；二甲氨基显碱性
脱水反应：酸性条件下，C6羟基与C5α氢发生反式消除，生成橙黄色脱水物差向异构化：酸性条件下，C4二甲氨基发生可逆性的异构化反应土霉素C5羟基与C4二甲氨基形成分子内氢键，不易发生异构化开环反应：碱性条件下，C6羟基与C11羰基形成内酯结构盐酸多西环素无C6羟基，无此反应
结构中羟基、烯醇基及羰基与金属离子络合盐酸多西环素
结构特点：属于喹啉羧酸类，6位连有氟，7位连有4－甲基－1－哌嗪基，1，8位间形成含氧的六元环。临床上主要用于革兰阴性菌所致的感染。左氧氟沙星与氧氟沙星相比其特点主要有三个：①活性是氧氟沙星的2倍②水溶性好，是氧氟沙星的8倍③毒副作用小，是喹诺酮类已上市药物中毒副作用最小者。斯帕沙星（新）NH26位无羟基（有甲基），稳定提高、广谱盐酸美他环素
OCOOHFH3CHNCH3NFN6位甲基与6位羟基脱水的甲烯土霉素立克次体、支原体、衣原体盐酸米诺环素（新）
四环素脱去6位甲基和羟基，7位引入二甲氨基口服吸收很好，目前治疗中活性最好的四环素类药物，高效、速效、长效特点第二章药,圈合成抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药诺氟沙星
5位氨基，有较强的抗菌活性。口服吸收好，半衰期长8位F，有较强光毒性，可能引起Q-T间期延长，致心律失常又名氟哌酸。
结构特点：属于喹啉羧酸类，在1位连有乙基，6位和7位取代基与环丙沙星相同。
理化性质：两性；室温下稳定，光照下可分解，生成哌嗪开环物；在酸性下加热回流可发生脱羧反应。
喹诺酮类药物结构中3、4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。因此，这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食品和药品同时服用，同时老人和儿童也不宜多用。
8位氟原子，光度性
中枢毒性、胃肠道反应、心脏毒性代谢特点
口服吸收迅速，体内分布较广，大多数的代谢物为3位羧基与葡萄糖醛酸的结合物。另一个代谢反应发生在哌嗪环上，如环丙沙星和伊诺沙星在哌嗪环上的3′碳原子上可发生羟基化，再进一步氧化成酮。
盐酸环丙沙星
8-甲氧基取代，广谱，R、S异构体抗菌活性相同口服吸收好，生物利用度高。呼吸道感染的首选药物
Q-T间期延长，避免和抗心律失常药一起使用喹诺酮类抗菌药的构效关系R2R36Y75BR4X8R5O4AN1R132COOH⑴吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。⑵B环可作较大改变，可以是并合的苯环、吡啶环、嘧啶环等。
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⑶3位COOH和4位C=O为抗菌活性不可缺少的药效基团。
⑷1位取代基为烃基或环烃基活性较佳，其中以乙基或与乙基体积相近的氟乙基或体积较大的环丙基取代活性较好。此部分结构与抗菌强度相关。
⑸5位取代基中以氨基取代活性最强。⑹6位引入氟原子可使抗菌活性增大。
⑺7位引入五元或六元杂环，抗菌活性增加，以哌嗪基最好。但也增加了对中枢的作用。
⑻8位以氟、甲氧基取代或与1位以氧烷基成环，可使活性增加。
第二节磺胺类药物及抗菌增效剂
磺胺甲恶唑
结构特点：半合成抗生素，大环内酰胺结构，含有乙酸酯、1，4－萘二酚、内酰胺等。
性质：水中几乎不溶遇光易变质
1,4萘二酚，碱性易氧化成醌型
3位取代基，在强酸下在C＝N处分解生成氨基哌嗪
又名磺胺甲基异恶唑、新诺明（SMZ）。结构特点：对氨基苯磺酰胺为母体，在磺酰胺的氮原子上连有5－甲基－3－异恶唑基。作用机制：抑制二氢蝶酸合成酶性质：酸碱两性（溶于酸碱）现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用,这种复方制剂被称为复方新诺明,即将磺胺甲恶唑和甲氧苄啶按5:1比例配伍。磺胺嘧啶作用靶点：抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶代谢过程：①21位酯基水解，生成去乙酰基利福平活性减弱②3位水解利福平是酶的诱导剂利福喷丁结构特点：为利福平哌嗪氮甲基被环戊基取代的衍生物治疗流行性脑膜炎的首选药物甲氧苄啶TrimethoprimH3CO5H3COOCH34NH2N32N1NH2化学名：5-[（3,4,5-三甲氧基苯基）甲基]-2,4-嘧啶二胺作用机制：抑制二氢叶酸还原酶第三章药,圈抗结核病药第一节抗生素类抗结核病药硫酸链霉素氨基糖苷类抗结核作用强,抗麻风杆菌、抗某些病毒利福布汀(新)与利福平有相似的结构和活性口服后，在胃肠道吸收迅速第二节合成抗结核病药异烟肼结构特点：①三个部分：链酶胍、链酶糖、N－甲基葡萄糖；②三个碱性中心临床用硫酸盐
毒性：耳、肾毒性利福平
化学名：4-吡啶甲酰肼
结构特点：以吡啶为母体，在4位上连有甲酰肼理化性质（稳定性）
①易水解，生成异烟酸和游离肼，游离肼的毒性大，变质后不可再供药用。光、重金属、温度、pH等均可加速水解反应。②肼基具有较强还原性，可被氧化
③与重金属离子络合，形成有色的螯合物（与铜离子生成红色螯合物）代谢特点（考点：毒副作用及使用特点）
主要代谢物N－乙酰异烟肼（肝毒性）；代谢有个体差异
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异烟腙(新)
结构特点：异烟肼与香草醛缩合生成的腙
临床应用：抗结核作用低于异烟肼，可解决对异烟肼耐药性问题，毒性略低，联合应用，克服耐药菌。
代谢：同异烟肼，N－乙酰化，部分水解盐酸乙胺丁醇
结构特点：以咪唑为母体
为唑类抗真菌药物，为广谱抗真菌药。临床主要用于治疗深部真菌感染。酮康唑
结构特点：以1,2-乙二胺为母体，在两个氮原子上分别连有一个正定醇－2－基两个手性碳，三个对映异构体药用R,R-构型右旋体理化性质①易溶于水用于治疗表皮和深部真菌感染治疗。由于可降低血清睾丸酮水平，而用于前列腺癌的②与金属络合（硫酸铜）缓解治疗。鉴别反应蓝色第一个口服有效的咪唑类抗真菌药作用机理金属离子结合，干扰细菌RNA合成氟康唑代谢：两个羟基氧化为醛，进-步氧化为酸对氨基水杨酸钠
OOHOH特点：口服生物利用度高，可穿透中枢。伊曲康唑与酮康唑结构类似，作用强。 作用机制：对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成起抑制作用代谢：N乙酰化。
特点：排泄快，剂量大，很少单独使用吡嗪酰胺
伏立康唑（新）特点：可能为药物的活性形式或为部分前体药物
作用机制：水解生成吡嗪羧酸，降低环境pH值，结核杆菌不能生长
第四章药,圈抗真菌药第一节唑类抗真菌药
咪唑：硝酸咪康唑、酮康唑
三氮唑：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
作用机制：抑制真菌细胞色素P－450，诱导细胞通透性发生变化，细胞死亡。硝酸咪康唑
广谱三唑类抗真菌药
主要用于治疗免疫缺陷患者进行性的、可能威胁生命的感染靶器官为肝脏构效关系：
1.2.3.4.含氮唑环是必需的，三唑活性更强2.氮唑环1位相连取代基
3.Ar为苯环时，4位或2位有负电性取代基（卤素）活性好
4.R1、R2变化大，二氧戊环活性最好（酮康唑），毒性大，首选外用。
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性质：对光热敏感，低温避光保管
毒性：骨髓抑制，原因：代谢物3′-氨基产物司他夫定OHNOHOR1为醇（氟康唑），深部首选
CH3NO3'2'结构：脱氧胸苷脱水产物，引入2’，3’-双键骨髓抑制毒性低拉米夫定NH2HN5.有立体化学要求
第二节其他抗真菌药特比萘芬
OHOOSN3‵S，双脱氧硫代胞苷化合物β-D-（＋）和β-L-（－）两种异构体抗HIV，抗乙肝，骨髓抑制毒性小扎西他滨（新）特点：萘、烯丙胺、炔广谱
治疗浅表真菌感染氟胞嘧啶
2′，3′双脱氧转化为三磷酸酯产生活性耐受性好二、开环核苷类抗病毒药阿昔洛韦特点：胞嘧啶、5F
与两性霉素B合用，会抑制其排出，需监控血药浓度第五章药,圈抗病毒药
按机理和结构分四类：核苷、非核苷类、蛋白酶抑制剂、其他类第一节核苷类抗病毒药
共同作用机制：在体内转变成三磷酸形式而发挥作用一、非开环类核苷类抗病毒药物齐多夫定
结构特点：属于开环核苷类药物，以鸟嘌呤为母体，在9位连有2-羟乙氧甲基。性质：1位氮上的氢显弱酸性，遇氢氧化钠可制成钠盐，易溶于水可供注射用。作用机制独特：只在感染的细胞中被病毒的胸苷激酶在相应于C-5′羟基的位置上磷酸化成
三磷酸形式，才能发挥干扰病毒DNA合成的作用。
作用特点：本品是第一个上市的开环核苷类抗病毒药物，系广谱抗病毒药物，现已作为抗疱疹病毒的首选药物。
盐酸伐昔洛韦（新）
结构特点：属于非开环核苷类药物第一个可抑制艾滋病病毒作用机制：抗逆转录酶
是阿昔洛韦与缬氨酸形成的酯类前体药物，口服后在体内转化为阿昔洛韦，抗病毒作用、机制和过程与阿昔洛韦一样。
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在体内的抗病毒活性优于阿昔洛韦，毒性很低。更昔洛韦（新）
依发韦仑（新）
HIV－1逆转录酶抑制剂，对耐药病毒也有效。常与其他抗病毒药联合应用。
第三节蛋白酶抑制剂
沙奎那韦（新）
多肽衍生物，为高效、高选择性的HIV蛋白酶抑制剂，第一个用于治疗HIV感染的此类药物。
茚地那韦
结构特点：含吡啶、哌嗪、茚
不能和特非那定、阿斯咪唑、三唑仑、咪达唑仑等合用与酶诱导剂利福平不能合用
主要用于HIV－1感染者，特异性蛋白酶抑制剂，破坏HIV病毒复制顺序而抑制病毒复制。
奈非那韦（新）
非肽类蛋白酶抑制剂
药物相互作用：不能同时应用的药物包括阿司咪唑、特非那定、利福平、咪达唑仑、三唑仑和西沙必利。
第四节其他抗病毒药物
利巴韦林
侧链比阿昔洛韦多一个羟甲基对巨细胞病毒的作用比阿昔洛韦强毒性比较大（白细胞及血小板减少）喷昔洛韦（新）
是更昔洛韦的生物电子等排衍生物，侧链氧原子被碳原子取代，与阿昔洛韦有相同的抗病毒谱，但生物利用度较低。
喷昔洛韦细胞内浓度更高泛昔洛韦（新）
结构特点：非开环核苷类药物，以三氮唑为母体，在1位连有呋喃核糖基。临床用途：为广谱抗病毒药。，能抑制病毒的聚合酶和mRNA，也可抑制免疫缺陷病毒（HIV）感染者出现爱滋病前期症状。盐酸金刚烷胺是喷昔洛韦6-脱氧衍生物的二乙酸酯，是喷昔洛韦的前体药物，口服后在肠壁吸收后迅速去乙酰化和氧化为有活性的喷昔洛韦，故替代喷昔洛韦。阿德福韦酯（新）
对称三环胺
抑制病毒颗粒传人宿主细胞。预防治疗A型流感毒株盐酸金刚乙胺（新）
盐酸金刚烷胺的衍生物。抗A型流感病毒的活性比盐酸金刚烷胺强，对中枢神经的副作用低
膦甲酸钠（新）
结构特点：无机焦磷酸盐的有机类似物作用：可抑制巨细胞病毒（CMV）、人疱疹病毒、单纯疱疹病毒机制：不需要被磷酸化酶激活奥司他韦
是阿德福韦的前体，阿德福韦是5′-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，阿德福韦酯是阿德福韦的双新特戊酰氧基甲醇酯。阿德福韦酯在体内水解为阿德福韦后发挥抗病毒作用。
第二节非核苷类抗病毒药物
核苷类机理：需转变成三磷酸酯形式而发挥作用非核苷类：不需要，不单独用，与核苷类合用奈韦拉平
全碳六元环，乙酯性前药
神经氨酸酶抑制剂，对禽流感有效
第六章
盐酸小檗碱
其他抗感染药
结构特点：二吡啶并二氮卓酮
用途：专一性HIV－1逆转录酶抑制剂。快速形成耐药性
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用于厌氧菌感染、抗滴虫，阿米巴病奥硝唑（新）
第三代硝基咪唑类药物，抗感染优势，持续时间长。
含有一个带羟基的手性碳，左旋体有活性，不良反应低；右旋体是产生神经毒性的主要根源。
开发左旋体为左奥硝唑利奈唑胺（新）
噁唑烷酮类合成抗菌药
作用机制：干扰蛋白质合成起始阶段
代谢：吗啉环的氧化，产生两个无活性的开环羧酸代谢产物（氨基乙氧基乙酸代谢物和羟乙基氨基乙酸代谢物）
作用：用于多重耐药的革兰阳性菌感染
第七章药,圈抗寄生虫药
第一节驱肠虫药
结构分为五类1．哌嗪类2．咪唑类3．嘧啶类4．苯咪类5．三萜类和酚类盐酸左旋咪唑三种形式存在，即季铵碱式、醇式和醛式。其中以季铵碱式最稳定
HNS作用：细菌性痢疾及胃肠炎，用于眼结膜炎、化脓性中耳炎等的外用治疗。毒性低、副作用小、应用广等特点新作用阻断α受体和抗心律失常盐酸林可霉素（新）
吡咯烷酸上取代基正丙基，7位R羟基青霉素过敏者或不宜用青霉素者可用盐酸林可霉素替代药物盐酸克林霉素
7位R1被氯取代，化学稳定性好，对光稳定骨髓炎首选磷霉素
N结构特点：咪唑并噻唑本品为S构型的左旋体，作用大于外消旋体,毒副作用降低作用：广谱驱虫药。还为免疫调节剂，可使细胞免疫力较低者得到恢复。阿苯达唑.HCL结构特点：环氧丙烷衍生物，结构最小抗生素钠盐注射，钙盐口服甲硝唑
结构：苯并咪唑硫醚键为广谱高效驱虫药,致畸作用和胚胎毒性，故对2岁以下的小儿及孕妇禁用。甲苯咪唑氧化代谢两个产物有活性结构：同阿苯达唑、苯甲酰侧链ABC三种晶型，A型无效第二节抗血吸虫病药及抗丝虫病药一、抗血吸虫病药吡喹酮
具芳香硝基化合物的反应（加氢氧化钠温热后显紫色，加稀盐酸成酸性即变成黄色含氮杂环，具有碱性，与三硝基酚生成黄色沉淀
为最常用的抗滴虫病及抗阿米巴病药物，对大多数厌氧菌有抑制作用，可用于厌氧菌引起的系统和局部感染。
替硝唑
甲硝唑的羟基换为乙磺酰基取代的类似物可通过血脑屏障
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为一新型广谱抗寄生虫药，它对三种血吸虫病均有效，特别是对日本血吸虫有杀本品为二氢叶酸还原酶抑制剂，使疟原虫的繁殖受到抑制。主要用于预防疟疾灭作用。作用持久，维持一周，长期应用会出现叶酸缺乏症状，给予亚叶酸钙可改善骨髓
对虫的糖代谢有明显的抑制作造血功能。有二个手性中心（11C，5N），目前临床使用的是外消旋化合物，但其左旋体的四、青蒿素类疗效高于消旋体青蒿素
第三节抗疟药喹啉醇类奎宁
喹啉和喹核碱环相连
四个手性碳，活性各不相同奎宁（3R,4S,8S,9R）抗疟药
奎尼丁（3R,4S,8R,9S）又是钠通道拮抗剂
大剂量，有金鸡钠反应用于控制疟疾症状二、氨基喹啉类磷酸氯喹
结构特点：天然倍半萜内酯类有含过氧键的七元环
结构中有过氧键，遇碘化钾试液氧化析出碘，加淀粉指示剂，立即显紫色。本品含内酯结构，加氢氧化钠水溶液加热后水解，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁液生成深紫红色的异羟肟酸铁。
代谢产物：双氢青蒿素抗疟活性强构效关系：
（1）内过氧化物对活性是必需的，且活性归于内过氧化物-缩酮-乙缩醛-内酯的结构
（2）疏水基团的存在和过氧化桥的位置对活性重要蒿甲醚
7-氯-4-氨基喹啉
作用机理是它能进入疟原虫体后，其分子插入DNA双螺旋链之间，形成复合物，影响DNA复制
一个手性碳，异构体的活性相同，但d-构型毒性低，临床用外消旋体代谢物为N-去乙基氯喹，有活性用于控制疟疾症状
抗疟，还用于阿米巴、结缔组织疾病、光敏感性疾病（日晒红斑）磷酸伯氨喹
8－氨基喹啉衍生物防止疟疾复发和传播
注射引起低血压，只能口服三、2，4-二氨基嘧啶类乙胺嘧啶
结构特点：青蒿素酯羰基还原成醇的甲醚衍生物，为半合成药物。
能迅速控制症状和杀灭疟原虫，特别是对耐氯喹的恶性疟也显较强的活性。抗疟作用较青蒿素强。
主要代谢物为脱醚甲基生成双氢青蒿素蒿乙醚(新)
青蒿琥酯（新）
以2，4－二氨基嘧啶为母体，在5位连有4-氯苯基，6位连有乙基。
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药圈会员合买资料，仅供个人学习使用，请不要用于商业！NNPNS结构特点：以乙撑亚胺为母体。对酸不稳定，不能口服
代谢生成替哌发挥作用，是前药膀胱癌首选
（四）甲磺酸酯及多元醇类白消安Busulfan
第八章药,圈抗肿瘤药物
第一节烷化剂
（一）氮芥类美法仑Melphalan
结构特点：1,4-丁二醇为母体，并成二甲磺酸酯。理化性质：
白消安是双功能烷化剂；
含有酯结构：本品在氢氧化钠条件下水解生成丁二醇,再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。
临床上白消安主要用于治疗慢性粒细胞白血病酯在体内代谢生成甲磺酸，代谢速度慢，反复用药可积蓄五金属配合物抗肿瘤药物金属配合物类作用机制是：铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，破坏了DNA的正常双螺旋结构，使肿瘤细胞DNA复制停止。顺铂Cisplatin结构特点：美法仑的化学结构包括去甲氮芥和苯丙氨酸部分理化性质：既有氮芥易在碱性水溶液中水解的特点,亦有氨基酸与茚三酮的显色反应,且有氨基酸两性的性质。化学名：（Z）-二氨二氯铂选择性高（E）反式，无效环磷酰胺Cyclophosphamide理化学性质：1.黄色粉末、室温稳定，高温不稳定H32.水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化ClH2CH2CON钠液中可转化为顺式作用特点：治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物理化性质：NP2毒性严重，耐药. H2O本品含有一个结晶水时为固体，失去结晶水后即液化；水溶液不稳定，遇热更易奥沙利铂ClH分解，应在溶解后短期内使用。2CH2CO特点：1①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低②体外无效，活化部位在肝脏③在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物④在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛异环磷酰胺Ifosfamide结构特点：草酸根合铂，含有手性用途：第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物，对结肠癌有较好的疗效。第二节抗代谢药物（一）、嘧啶类抗代谢物按照结构类型不同的分类：嘧啶类、叶酸类1．尿嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶Fluorouracil结构特点：与环磷酰胺结构的区别：1个氯乙基侧链移到N上前药抗瘤谱与环磷酰胺不同，代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性（二）、亚硝基脲类卡莫司汀Carmustine
化学性质：在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、
结构特点：以脲为母体，在两个氮上分别连有β-氯乙基，在一个氮上连有亚硝消除、开环。
作用特点：广谱，实体癌首选，必须在体内经生物转化（核糖基化和磷酰化），基
作用特点：β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统才具有细胞毒性
去氧氟尿苷：氟铁龙肿瘤等
理化性质：在酸性和碱性溶液中稳定性很差,分解时可放出氮气和二氧化碳。司莫司汀（新）甲环己基取代氯乙基（三）、乙撑亚胺类塞替派Thiotepa
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作用机制：将黄嘌呤6-位的羟基以巯基取代得巯嘌呤，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。可用于各种急性白血病的治疗
缺点：水溶性较差；显效慢；选择性较低；产生耐药性。临床用途：
可用于各种急性白血病的治疗,对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。巯嘌呤的前体药物磺巯嘌呤钠，增加了药物的水溶性，也克服了巯嘌呤的其他缺点。
氟达拉滨（新）
结构特点：阿糖腺苷2-氟代衍生物作用：药理作用与阿糖胞苷相似有活性的是氟达拉滨三磷酸酯（三）、叶酸类抗代谢物甲氨蝶呤
体内被酶作用生成氟尿嘧啶，是前药卡莫氟
酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药临床尤其对结肠癌、直肠癌有较高疗效。2．胞嘧啶类抗代谢物盐酸阿糖胞苷
结构：是蝶呤酸和谷氨酸形成的酰胺
性质：酰胺键易在酸性溶液中水解，生成谷氨酸及蝶呤酸失去活性作用机制：叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂作用特点：急性白血病等
中毒时用亚叶酸钙（提供四氢叶酸）亚叶酸钙（新）
结构：是四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐作用：用于甲氨蝶呤中毒，还是抗贫血药雷替曲塞（新）
新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂
主要用于晚期直肠、结肠癌的一线治疗培美曲赛（新）多靶点抑制作用的抗肿瘤药物第三节抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物
（一）、抗肿瘤抗生素1．多肽类抗生素：放线菌素D、博来霉素2．醌类抗生素及其衍生物盐酸多柔比星盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)，发挥抗癌作用。主要用于治疗急性粒细胞白血病。
本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果。吉西他滨
核苷同系物
主要用于治疗胰腺癌、非小细胞肺癌卡培他宾（新）
从结构上看是胞嘧啶核苷的衍生物，但实际上是氟尿嘧啶的前体药物。体内三步代谢生成5-FU。
比5-FU的疗效与毒性比高。（二）、嘌呤类抗代谢物巯嘌呤Mercaptopurine
结构特点：
1.共轭蒽醌环，碱性下易分解
2.有脂溶性蒽环，水溶性柔红糖胺，故易透过细胞膜3.酚羟基（酸性），氨基（碱性）故两性作用特点：广谱治疗实体瘤，心脏毒性大柔红霉素（新）
多柔比星和柔红霉素的结构差异仅在C-9侧链上为羟乙酰基和乙酰基性质、作用相同用于治疗白血病表柔比星（新）
OOHOOH
OHONH2
OH3COH
OCH3OOH结构特点：以嘌呤为母体，在6位连有巯基，将黄嘌呤6-位的羟基以巯基取代得巯嘌呤。
化学名为6-嘌呤巯醇一水合物。
是多柔比星在柔红酶糖4′位羟基差向异构化的化合物
疗效与多柔比星相似，但骨髓抑制和心脏毒性比多柔比星低米托蒽醌
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吉非替尼
第一个合成的蒽醌环类
①细胞周期非特异性药物，抑制DNA和RNA合成②心脏毒性小
用于治疗晚期乳腺癌,非何杰金病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。（二）、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物1．喜树碱类
羟喜树碱（新）：植物喜树中分离得到含五个稠和环的内酯生物碱，不溶水，比喜树碱多羟基，活性更高，毒性较小
盐酸伊立替康（新）：半合成，溶于水，属前药（羟喜树碱的酯）。
盐酸拓扑替康（新）：半合成，水溶性喜树碱衍生物，用于转移性卵巢癌的治疗。2．鬼臼生物碱鬼臼酯的半合成衍生物
作用机制：作用于拓扑异构酶II依托泊苷
机理：酪氨酸激酶抑制剂含三种类型的N原子
晚期非小细胞肺癌最后一道防线厄洛替尼（新）
索拉菲尼（新）
作用于多个激酶靶点的抗肿瘤药物；
代谢产物为吡啶N氧化物，体外活性与原药相似；用于晚期肾细胞癌的治疗。二、蛋白酶体抑制剂硼替佐米（新）结构：硼酸化合物
第一个用于临床的蛋白酶体抑制剂用于治疗多发性骨髓癌
第五节激素类药物一、雌激素拮抗剂（一）抗雌激素药物枸橼酸他莫昔芬
是鬼臼毒素4位差向异构化得到，对小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸肿瘤等疗效突出，在同类药物中毒性较低，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ；
但水溶性差；肺癌首选
依托泊苷磷酸酯：依托泊苷的4′位酚羟基上引入磷酸酯结构得到的衍生物，水溶性，为前药，给药后迅速水解生成依托泊苷而发挥作用。
替尼泊苷
结构特点：三苯乙烯类化合物性质：遇光不稳定代谢产物均有活性
抗雌激素药，治疗绝经后乳腺癌一线药物枸橼酸托瑞米芬（新）
与他莫昔芬在结构上的差别是乙基侧链的氯取代，更强的抗雌激素活性有非雌激素依赖的抗肿瘤作用（其他多种抗癌机制）（二）芳香酶抑制剂来曲唑
作用机制同依托泊苷，脂溶性高脑瘤首选药物3．长春碱类
硫酸长春碱（新）：植物长春花提取的生物碱，分子中有吲哚环结构，极易被氧化、避光保存,具酯,遇热不稳定性。静脉滴注时应避免日光直接照射。
口服吸收差，用于实体瘤的治疗。长春新碱
除作用于微管蛋白外，还可干扰蛋白质代谢对光敏感，对神经系统毒性突出
硫酸长春地辛（（新）：对长春碱结构改造合成的衍生物（酰胺），抗瘤谱较广，骨髓抑制较长春碱轻
长春瑞滨
半合成有双键，神经毒性低4．紫杉烷类紫杉醇
红豆杉树皮中提取，紫杉烯环的二萜类化合物，为广谱抗肿瘤药物，为治疗难治性卵巢癌及乳腺癌的有效药物之一
多西他赛：水溶性比紫杉醇好，毒性较小，抗肿瘤谱更广
第四节基于肿瘤生物学机制的药物（新）
一、蛋白激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼
结构：三氮唑，二氰基苯
抑制芳香化酶，阻断雌激素合成，特别适合用于绝经后的乳腺癌患者阿那曲唑（新）结构：含三氮唑
适用于经他莫昔芬及其他抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女的晚期乳腺癌二、雄激素拮抗剂氟他胺
非甾体类抗雄激素药物
代谢产物2-羟基氟他胺是主要活性形式用于前列腺癌或良胜前列腺肥大
第二篇中枢神经系统药物
第九章药,圈镇静催眠药及抗焦虑药
一、苯二氮卓类
苯二氮卓类副作用和成隐性较巴比妥类小，为镇静、催眠、抗焦虑的首选药。国家特殊管理精神药品：除三唑仑属于精I，其余均为精II作用机制：与中枢苯二氮卓受体结合地西泮Diazepam（精II）
抑制酪氨酸激酶受体通路用于不能手术的肠胃道肿瘤
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结构特点：是地西泮的活性代谢产物。C一3位为手性中心，右旋强于左旋，临床使用消旋体。
理化性质：
鉴别：本品在酸性溶液中加热水解，生成芳伯胺，经重氮化反应与β-奈酚偶合，生成橙色的偶氮化合物，放置后色渐变深。可用此反应与1-位甲基取代的苯二氮卓药物区别。
又名安定。
结构特点：以1,4-苯并二氮杂为母体（卓环为7元环），5位有苯基，7位有氯。艾司唑仑、阿普唑仑的结构特点是1，2位并和五元的三唑环。
理化性质：
遇酸碱受热，可水解开环失效
易水解：1,2位或4,5位间开环平行进行
4,5位间开环为可逆性水解，不影响药物的生物利用度
临床用途：奥沙西泮的作用与地西泮相似,但较弱。副作用很轻。硝西泮（精Ⅱ）
1位无甲基，5苯基，7硝基对婴儿痉挛也有效艾司唑仑Estazolam
用途：失眠、抗焦虑、抗癫痫代谢
N上去甲基、3位羟基化
代谢物仍有活性奥沙西泮奥沙西泮（精Ⅱ）
理化性质：1,2位合并三唑环，不易水解，稳定性增加活性增强酸性、室温5，6位水解，碱性可逆闭环临床用途：主要用于镇静、催眠和抗焦虑。三唑仑
1位甲基，苯2位氯短效
按一类精神药品管理
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阿普唑仑
与艾司唑仑区别是1位甲基取代
4－羟基的代谢产物有抗焦虑活性
临床用途：其作用比地西泮强10倍。本品主要用于各种焦虑症。咪达唑仑（新）
与三唑仑区别是苯2位氟依替唑仑（新）噻吩环取代了苯环
作用机制主要是通过对大脑边缘系统尤其是扁桃核，抑制网状结构激活系统
吡咯烷酮类
手性碳：含有一个手性中心，有旋光性，佐匹克隆为消旋异构体，其5-S-（+）异构体为艾司佐匹克隆
作用机制：最早发现的对苯二氮卓受体有高亲和力的非苯二氮卓结构类型。与苯二氮卓类药物类似，宽泛地作用GABAA受体。
药物相互作用：与中枢抑制药物（乙醇、抗惊厥药、抗抑郁药物、抗组胺药物）合用时，可能会发生药物相互作用，应调整使用剂量。服药时禁酒。
停药戒断症状，代谢物从唾液排泄口腔有苦味扎来普隆（新）吡唑并嘧啶作用机制：能与苯二氮卓w1受体作用，形成中枢神经GABAA受体-CL-通道复合物，故副作用低，没有精神依赖性
代谢：在肝脏首过代谢，氧化成5-氧代扎来普隆，及N-去乙基扎来普隆，均无活性
丁螺环酮
氮杂螺环癸烷双酮作用机制及特点：第一个非苯二氮卓类抗焦虑药，5-HT1A受体部分激动剂，高亲和力，无苯二氮卓类的不良反应（镇静、肌松、乙醇增效和滥用危险）。
代谢：代谢产物之一是6-羟基丁螺环酮，对5-HT1A受体的亲和力接近丁螺环酮，且血药浓度高于丁螺环酮40倍。故丁螺环酮的绝大部分临床疗效应由其活性代谢产物6-羟基丁螺环酮贡献。
代谢产物5-羟基丁螺环酮无活性，而1-（2-嘧啶基）哌嗪有一定活性
第十章药,圈抗癫痫药及抗惊厥药
一、巴比妥类
巴比妥类的基本结构
构效关系：
（1）3位引入羟基降低毒性，并产生手性碳，其光学异构体活性有差别。可能与七元环的构象有关，奥沙西泮3位羟基为平伏键的构象稳定，对受体亲和力强，故右旋体比左旋体作用强。
（2）7位有吸电子基可增加活性，吸电子越强，作用越强，其次序为NO2>Br>CF3>Cl
（3）5位的苯是产生药效的重要基团，5位苯环的2’位引入体积小的吸电子基团（如F、Cl）可使活性增强。
（4）1,2位拼入三氮唑可提高稳定性，并提高与受体的亲和力，活性显著增加。（5）苯环用生物电子等排体噻吩杂环置换，保留活性。（6）1位取代基在体内代谢去烃基，仍有活性。二、非苯二氮卓类唑吡坦ZolpidemCH3NCH3CH3O丙二酸酯与脲的环状酰脲衍生物
特点：5位双取代，增加脂溶性、降低酸性，产生活性。
有成瘾性，戒断症状，部分属于国家特殊管理的二类精神药品（精II）苯巴比妥（精II）
NH3CN咪唑并吡啶类机制：选择性与苯二氮 ω1受体结合
性质：有较弱的碱性和较好的亲脂性，生物利用度好
代谢：被氧化为带有羧基的无活性代谢物，作用时间短。用途:镇静催眠强，耐受性依赖性低佐匹克隆
化学名：5－乙基－5－苯基－2,4,6（1H,3H,5H）－嘧啶三酮
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母体巴比妥酸是彻底氢化的2，4，6－嘧啶三酮，在1，3，5位上有氢，5位上连有乙基和苯基
理化性质：（1）弱酸性：难溶于水，互变异构，形成内酰亚胺式显酸性，可与碱成钠盐，溶于水
磷苯妥英（新）
是水溶性的苯妥英磷酸酯前药，已成为苯妥英的替代品。乙琥胺（新）
丁二酰亚胺类，治疗癫痫小发作的首选药物扑米酮（新）
是将巴比妥类结构中2位羰基以亚甲基替换得到的抗癫痫药物活性代谢物不是前药
三、亚氨芪类（二苯并氮杂卓类）卡马西平Carbamazepine
（2）水解：酰脲结构易水解开环。水解产生苯基丁酰脲沉淀而失效。为避免水解失效，巴比妥钠注射剂须制成粉针剂。
排泄速度：酸性尿中解离少，由肾小管再吸收，排泄慢，调节尿液pH可调节排泄速度代谢：5位取代基的氧化，酰脲水解开环作用：现主要抗癫痫巴比妥类药物的代谢（1）5位取代基的氧化，失去活性，苯及饱和烷链代谢慢，作用时间长（2）酰脲水解开环失活（3）N上脱烷基巴比妥类药物构效关系巴比妥类药物属于结构非特异性药物，其作用强弱、显效快慢、作用时间长短主要取决于药物的理化性质，与药物的酸性解离常数、脂水分配系数和代谢失活过程有关。C-5上的两个取代基原子总数在4～8之间，大于9出现惊厥；氮原子上引入甲基，增加了脂溶性，起效快，作用时间短，且更易代谢；2位氧以电子等排体硫取代，解离度增大，脂溶性也增加，易透过血脑屏障，起效很快持续时间很短。二、巴比妥类同型物苯妥英钠PhenytoinSodium结构特点：二苯并氮杂卓类理化性质：室温、干燥稳定受潮片剂硬化，药效降低光照引起聚合和氧化，避光保存代谢：
临床用途：本品为广谱抗惊厥药。卡马西平的化学结构属于三环抗癫痫药。奥卡西平HN154O2N3ONa同卡马西平，易从胃肠道吸收代谢活性产物是10,11-二氢-10-羟基卡马西平结构特点：乙内酰脲类,5,5-二苯基
理化性质:酸碱性：苯妥英为酰脲结构，弱酸性；苯妥英钠为强碱弱酸盐，溶液碱性,露置空气中吸收二氧化碳，出现混浊.
水解：酰亚胺结构易水解
体内代谢：本品的代谢具有\"饱和代谢动力学\"特点。药物相互作用：
氧化代谢受氯霉素、青霉素、异烟肼抑制，使血药浓度增加（需监测、个体差异给药）
临床用途：本品是治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药物,对小发作无效。在常用剂量时无镇静作用。用药时最好能进行血药浓度监测，按个体差异给药。
也用于治疗三叉神经痛和洋地黄引起的心率不齐。
四、脂肪酸类
丙戊酸钠SodiumValprate
结构特点：脂肪酸类
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作用机制：抑制GABA的代谢，广谱活性代谢产物为硫氧化物、N-去甲基和7-羟基代谢物，半衰期长代谢:生成β和ω氧化反应产物，均能提高发作阈值，抗癫痫作用均低于母体，与抗高血压药合用，致体位性低血压。与舒托必利合用增加室性心律紊乱危险。活性代谢产物是2-烯丙戊酸，作用比母体高。另一个代谢产物是4-烯丙戊酸，是产生与其他阿托品类药物合用，不良反应相加。肝毒性的物质。丙戊酸钠的不良反应包括镇静、肝中毒、骨髓的无机物脱失、不孕和构效关系致畸等。①吩噻嗪环上取代：2位取代能增强活性。抗精神病的活性：CF3>CL>COCH3>H
五、GABA类似物②烷基侧链的改变：吩噻嗪环10位上氮原子侧链碱性氨基与环之间的碳链以三氨己烯酸（新）个碳原子为宜。侧链末端的氮为叔胺，通常接两个相同的烷基，也可是含氮杂环（奋是GABA的类似物，不可逆抑制GABA氨基转移酶乃静）有明显立体特异性，S异构体对GABA氨基转移酶抑制作用强二、硫杂蒽类（噻吨类）作用：耐受性好，用于治疗顽固性部分性癫痫发作，严重癫痫患儿有效而安全氯普噻吨（新）加巴喷丁结构：吩噻嗪环上10位氮原子用碳取代
与侧链以双键相连，故有几何异构体存在。
顺式（cis，Z型）异构体的活性大于反式（trans，E型）。顺式与多巴胺受体的构象能部分重叠而有利于与受体的相互作用。
性质：光照和碱性条件下，发生双键的分解。作用：显著的镇静和止吐作用氯哌噻吨（新）
硫杂蒽类，是顺式和反式的混合体。
除了有较好的抗精神病作用外，且有抗抑郁和抗躁狂作用。
药物相互作用：增加乙醇、巴比妥类及其他中枢抑制药的作用。与甲氧氯普胺和
结构：GABA的环状衍生物哌普嗪合用，增加锥体外系症状的发生。作用机制：不是作用于GABA受体，而是增加大脑中某些组织释放GABA三、丁酰苯类及其类似物在体内不代谢氟哌啶醇：丁酰苯类作用：全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作。小剂量时有镇静作用，还对疼痛有效，是神经性疼痛的一线治疗药。
六、其它类托吡酯（新）
属于吡喃果糖衍生物
作用机制：为GABA再摄取抑制剂
作用：难以控制的经常发作的部分癫痫特别有效第十一章药,圈抗精神失常药
包括抗精神病药和抗抑郁症药。
稳定性:对光敏感一、抗精神病药
机制：通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用。治疗各种精神分裂症及躁狂症，对以化学结构分类，可分为：吩噻嗪类、噻吨类、二苯环庚烯类、丁酰苯类和苯酰
止吐也有效。胺类。这类药物都有椎体外系副作用。
副作用：锥体外系反应（一）吩噻嗪类
代谢：活性产物是酮的还原，以及哌啶脱烷基，继而进行氧化生成的对氟苯丁酮盐酸氯丙嗪ChlopromazineHydrochloride又名冬眠灵。
酸。半衰期长癸酸酯前药作用时间长四、苯酰胺类舒必利Sulpiride苯甲酰胺类
性质：不稳定，易氧化，注射液加抗氧剂光毒化反应，2－氯酚噻嗪特有的性质：极易溶氢氧化钠、需避光用途：强安定剂，精神分裂、镇吐、人工冬眠等手性：吩噻嗪类的代谢
1个手性碳，本品具有旋光异构体,其中左旋体为具有活性的光学异构体。临床使代谢过程是非常复杂的，产物几十种以上用外消旋体。代谢过程主要是氧化，均无活性用途：治疗精神分裂症及焦虑性神经官能症、抗抑郁、止吐，优点是很少有锥体侧链N的脱烷基反应，单脱甲基氯丙嗪及双脱甲基氯丙嗪，均可与多巴胺D2受
外系副作用。体作用，为活性代谢物。
作用机制：对多巴胺D2受体有选择性阻断作用奋乃静Perphenazine
五、二苯并二氮卓类和二苯并氧氮卓类氯氮平（新）
结构：二苯并二氮卓类，11位甲基哌嗪
作用机制：多巴胺D1～D4受体抑制剂，是非典型精神病药物（较少产生锥体外系副作用）作用：可降低患者自杀的危险。
代谢：去甲基氯氮平和氯氮平-N-氧化物洛沙平（新）
二苯并氮氧杂卓
与氯氮平相似的化学结构，但可导致锥体外系反应
药物相互作用：加速苯妥英的代谢，增加巴比妥类、麻醉性镇痛药、抗组胺药和其他抗精神病药等对中枢神经系统的抑制作用。
阿莫沙平（新）氯丙嗪10位丙基侧链的二甲氨基换成羟乙基哌嗪
阿莫沙平是洛沙平的脱甲基代谢物，抗抑郁药。其代谢产物7-羟基阿莫沙平和8-其它同氯丙嗪
羟基阿莫沙平均有抗抑郁活性。氟奋乃静（新）
喹硫平（新）2位氯被三氟甲基取代
氯氮平结构中5位N被S取代。代谢：活性代谢物
拮抗多巴胺D2和5-HT2受体而治疗精神分裂症。毒性
生物利用度为100%前药：氟奋乃静庚酸酯或癸酸酯
奥氮平（新）三氟拉嗪（新）
看作是氯氮平的生物电子等排体。氟奋乃静的羟乙基用甲基替代
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对中枢神经系统的多种受体都具有作用，包括：5-HT2A、5-HT3、5-HT6、多巴胺受体D1-D5、毒蕈碱受体M1-M5等，因此对精神病有广泛的疗效。
与盐酸氟西汀的复方是美国FDA批准的治疗双极障碍患者抑郁症的惟一药物。利培酮（新）
非经典抗精神病药物。
它独特之处是高选择性的5-HT2/DA2受体平衡拮抗剂，减少了锥体外系副作用。适用于各种精神分裂症。
代谢生成帕利哌酮和N-去烃基衍生物，均具有抗精神病活性。帕利哌酮（新）
是利培酮的活性代谢物，半衰期长盐酸齐拉西酮（新）
据拼合原理而设计的非经典抗精神病药物盐酸硫利达嗪（新）
容易由胃肠道吸收，在肠壁进行重要的首过效应，主要代谢产物为美索达嗪，另一代谢产物为甲磺哒嗪也具有生物活性。
第二节抗抑郁症药
�抗抑郁药分类：去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂
一、去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂1.二苯并氮杂卓类丙咪嗪（新）
为吩噻嗪类分子中的硫原子以生物电子等排体乙撑基-CH2-CH2-取代得到活性代谢物是N-去甲基化的地昔帕明，也是去甲肾上腺素重摄取抑制剂2.二苯并环庚二烯类多塞平（新）
是二苯并噁嗪衍生物
两个几何异构体：多塞平是以85：15的E和Z的异构体混合物，Z异构体抑制5-HT重摄取的活性较强。而E异构体抑制NE重摄取的活性较优。
代谢差异：作为5-HT和NE的重摄取抑制剂，Z-N-去甲基代谢物比E代谢物在药理学上更有活性。
盐酸阿米替林
选择性抑制5－HT（5羟色胺）
两个手性中心，市售S，S-（+）-异构体。代谢产物N去甲舍曲林作用减弱文拉法辛
过量致死的危险更大。停药时需慢慢减量，以降低发生停药反应的可能性文拉法新和它的活性代谢物O-去甲文拉法新都有双重的作用机制代谢产物O-去甲文拉法新有相同活性西酞普兰（新）
含有一个手性碳，外消旋体上市。S异构体阻断5-HT的重摄取没有肝脏首过代谢
主要代谢物N--去甲基西酞普兰，效能约为西酞普兰的50%艾司西酞普兰（新）
西酞普兰的S异构体，且R异构体对S异构体具有拮抗作用。盐酸帕罗西汀
具双苯并稠环共轭体系，且侧链含有叔胺结构，对日光较敏感代谢物去甲替林其活性与阿米替林相同，毒性低于阿米替林3.选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂瑞波西汀（新）
选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂（对其他神经递质和受体亲和力很小，耐受的。
吗氯贝胺性好，副作用少）
有2个手性碳，S,S-（+）异构体抗抑郁活性是R,R-异构体的二倍。立体异构对吸收和首过代谢没有显著影响。主要被代谢成O-去乙基瑞波西汀。二、5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂作用机制：抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪。不良反应比三环类显著减少氟西汀
结构：含有二恶茂结构，哌啶上有两个手性中性，用（3S，4R）-（－）-异构体用途：口服抗抑郁药。选择性抑制中枢神经对5－HT的再吸收起作用，副作用小。注意：停药易发生戒断反应，逐步减药三、单胺氧化酶抑制剂
作用机理：抑制单胺类递质去甲肾上腺素、5-HT等代谢失活而达到抗抑郁的目
一个手性碳，对人体5-羟色胺重吸收转运蛋白（SERT）显示相似的亲和力。但选择性抑制活性，S异构体是R的100倍，而R异构体是长效抑制剂。
代谢：两个异构体N去甲氟西汀有活性，但S-（-）-去甲氟西汀活性比R-（+）-代谢产物强。氟伏沙明(新)
非三环类SERT抑制剂
4-三氟甲基或其他电负基团对SERT的亲和力和选择性是关键的
光照致异构化，产生药理学无效的Z（顺）异构体。氟伏沙明溶液应该隔绝阳光，防止疗效损失。
强选择性5-HT重摄取抑制剂。优点是既无兴奋、镇静作用，又无抗胆碱、抗组胺作用，对心血管系统亦无影响。
舍曲林
结构中含吗啉
选择性抑制单胺氧化酶A
药物在体内经生物转化后可产生有活性的代谢产物四、新发展的抗抑郁药
1.5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂度洛西汀（新）
选择性5-HT和NE双重重摄取抑制剂，治疗各种抑郁
代谢产物：N去甲基（有活性），萘环4位、5位和6位分别羟基化，4-羟基度洛西汀与其有相似的药理活性。
2.去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药米氮平（新）
是哌嗪并二苯并氮杂卓类抗抑郁药，将苯环替换成吡啶环，增加分子的极性，降低分配系数。
典型的去甲肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药，具有双重作用机制
一个手性碳，是外消旋体，对映异构体的活性有差异。S-比R-对突触后α2受体的结合力强，而R-比S-对5-HT3受体的抑制强。
第十二章药,圈神经退行性疾病治疗药物
一、酰胺类中枢兴奋药
结构特点：具有五元环内酰胺类结构，是γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物。
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天然植物中的生物碱，左旋体
用途：治疗重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化，血管性或早老性记忆障碍均有改善
氢溴酸加兰他敏
代表药：吡拉西坦、茴拉西坦吡拉西坦（脑复康、吡乙酰氨）
结构：γ－氨基丁酸（GABA）的环状衍生物作用机理不清
用途：对中枢作用的选择性强，仅限于脑功能的改善。对重度痴呆者无效。茴拉西坦
结构：吡拉西坦的类似物
代谢：肝脏代谢，产物为N－茴香酰－GABA。用途：脑功能改善，具促智作用。二、乙酰胆碱酯酶抑制剂可增加脑内乙酰胆碱的含量
代表药：利斯的明、石杉碱甲、氢溴酸加兰他敏、多奈哌齐盐酸多奈哌齐
结构：四环
用途：用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹
三、N-甲基-D-谷氨酸受体拮抗剂（新）盐酸美金刚（新）
是一种非竞争性的NMDA受体拮抗剂
代谢转化成两种极性代谢物6-羟基美金刚和1-亚硝基-1-脱氨基美金刚。产物活性很低。
对各种痴呆症均有疗效
四、其他结构类型的神经退行性疾病治疗药长春西汀（新）
长春西汀为脑血管扩张药，能抑制磷酸二酯酶活性；代谢产物为类似长春西汀药效的阿朴长春胺酸，浓度高于原型药。盐酸倍他司汀（新）
结构：吡啶类，碱性，成盐
为类组胺药物，产生抗过敏作用，具有扩张毛细血管、改善微循环作用。能增加脑血流量及内耳血流量，对脑动脉硬化、缺血性脑血管病、头部外伤或高血压所致的直立眩晕、耳鸣等也有效。
活性代谢产物是N-去甲倍他司汀第十三章药,圈镇痛药
一、作用于阿片受体的镇痛药（一）吗啡生物碱盐酸吗啡从植物罂粟浆果提取。 结构：由二甲氧基二氢茚酮与1－苯甲基哌啶－4－甲基组成用途：长效的老年痴呆对症治疗药物代谢途径可O-脱甲基利斯的明：
结构特点：部分氢化菲环的母核,为由五个稠杂环组成的刚性分子,具有5个手性碳原子.(C5,C6,C9,C13,C14),有旋光性。天然存在的吗啡为左旋体。
氨基甲酸酯
用途：氨基甲酸酯类选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂。用于治疗轻、中度老年痴呆。石杉碱甲
性质
1）两性化合物（盐酸盐）,3位酚羟基，呈弱酸，17位的叔胺呈碱性2）性质不稳定（3-OH），光照下易氧化变质
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碱性、铁离子、日光催化易氧化
酸性条件稳定（pH3~5），抗氧剂（亚硫酸氢钠）3）酸性脱水并分子重排，生成阿扑吗啡
阿扑吗啡（催吐）
4）吗啡生物碱特有的呈色反应Marquis反应：甲醛硫酸紫色
Frōhde反应：钼硫酸→紫色→兰色、绿色麻醉药物管理条例管理（二）半合成镇痛药
吗啡结构改造（3、6、7、8、双键、17位N）盐酸羟考酮（新）阿片受体纯激动剂
可待因的6位羟基氧化成酮，7位双键氢化
镇痛，还可以抗焦虑、止咳和镇静。无极量限制，作用时间长2.羟基酯化
3.N-烷基化和14-羟基化盐酸纳络酮
性质：
(1)强酸弱碱盐，易溶于水。遇碳酸钠溶液析出游离碱（哌替啶）(2)酯键不易水解：苯环空间位阻
(3)受首关效应影响，通常采用注射给药(4)遇光易变质,故应密闭保存阿片μ受体激动剂
代谢：N脱甲基，生成无作用的去甲基哌替啶，去甲基哌替啶体内消除很慢，易蓄积产生中枢毒性，引发癫痫，不用于慢性疼痛的治疗。
③药物相互作用：在单胺氧化酶（MAO）抑制剂停止使用14d以上时小心使用，否则会发生严重的药物相互作用。
枸橼酸芬太尼
17-烯丙基取代的衍生物
17位N上3~5个C取代基，镇痛作用降低，成为阿片受体拮抗剂。纳络酮是研究吗啡受体的重要工具药物。吗啡过量的解毒剂4.6,14-亚乙基桥衍生物(三)合成镇痛药
按化学结构类型主要分为：吗啡喃类、苯吗喃类、哌啶类和氨基酮类。1.吗啡喃类
吗啡的结构中去掉E环称为吗啡喃。酒石酸布托啡诺
镇痛效力强,成瘾性亦强。其镇痛作用出现较快,持续时间短。可用于麻醉前给药及诱导麻醉,在各种手术中作为辅助用药与全麻药合用。
阿芬太尼（新）镇痛比吗啡强瑞芬太尼（新）作用比阿芬太尼强，起效快，维持时间短4.氨基酮类
又称为苯基丙胺类，无吗啡类药物通常有的哌啶环，是一种开链的高度柔性分子。盐酸美沙酮
结构特点：在吗啡结构改造中打开E环，并将双键饱和，醇羟基由6位转移到
结构特点：3－庚酮结构，无哌啶环，开链高度柔性，手性
14位，N上有环丁基甲基取代。
理化性质：
可形成依赖性
本品的C-6为手性碳,其左旋体镇痛活性大于右旋体。临床使用外消旋体。
镇痛、麻醉辅助
羰基不能发生一般的羰基反应
2.苯吗喃类
虽为μ受体激动剂，但成瘾性发生较慢，作用时间长，戒断症状较轻，常用作海
吗啡喃进一步除去C环称苯吗喃类。
洛因等成瘾造成的戒断症状治疗（戒毒药）。
喷他佐辛
副作用（新）：可导致罕见的心脏Q-T间期延长和尖端扭转型室性心动过速。
是第一个非麻醉性镇痛药。
代谢产物有镇痛活性
3.哌啶类本类药物可看作是吗啡结构仅保留A环和D环的类似物。哌替啶是
右丙氧芬
第一个合成类镇痛药。
盐酸哌替啶
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转变为拮抗剂。
（3）μ受体选择性激动剂的药效构象相同，其芳环以直立键与哌啶环相连。
第三篇传出神经药物
第十四章药,圈影响胆碱能神经系统的药物
第一节拟胆碱药
临床用途：使心率减慢，胃蠕动增加（胃肠道张力缺乏和尿潴留），瞳孔缩小（青光眼）
一、生物碱类胆碱受体激动剂硝酸毛果芸香碱
结构中含有两个手性中心，右旋体镇痛左旋体镇咳
用于解热镇痛复方制剂，有依赖性二、其他合成镇痛药盐酸布桂嗪（强痛定）
结构特点：由咪唑环与γ－丁内酯环通过亚甲基相连组成，含有二个手性碳。性质：为芸香科植物毛果芸香中的一种生物碱。
酸碱性：酸性（盐）和水溶性；生物碱、咪唑环N-3和N-1碱性旋光性：两个手性中心、本品右旋稳定性：遇光变质
作用：M胆碱作用；对汗腺、唾液腺作用大；缩瞳、降压临床：治疗原发性青光眼
二、胆碱酯类胆碱受体激动剂氯贝胆碱
结构：哌嗪，苯丙烯，丁酰基作用特点:显效快，有成瘾盐酸曲马多
氨基甲酸酯类季铵类化合物，极易溶于水一个手性碳，S异构体的活性高于R异构体
第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂
一、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明NeostigmineBromide
以苯胺为母体，在氮原子上连有三个甲基，在苯铵3位上连有二甲氨基甲酰氧基，形成溴化季铵盐。
性质：季铵极易溶于水，水溶液呈中性。氨基甲酸酯的结构在碱性水液中可水解。口服后在肠内大部分被破坏
作用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，重症肌无力二、乙酰胆碱酯酶复活剂
2个手性碳碘解磷定环己烷有机磷中毒解救苯环和二甲氨基甲基呈反式第三节M胆碱受体拮抗剂（＋）-曲马多主要抑制5-HT（5-羟色胺）重摄取，同时为弱μ受体激动剂；一、莨菪生物碱类M胆碱受体拮抗剂（－）-曲马多是去甲肾上腺素重摄取抑制剂（阻断疼痛的传导），（±）-曲马1．莨菪生物碱多的镇痛作用得益于两者的协同性和互补性作用。构效关系
活性代谢
三、镇痛药的构效关系和阿片受体1.阿片受体（三点模型）
主要结合点为：①一个负离子部位；②一个适合芳环的平坦区；③一个与烃基链相适应的凹槽部位。
2.药效模型：苯基和烷基取代的哌啶环是共有的药效基团。3.μ受体选择性激动剂构效关系
（1）芳环和碱性叔胺氮原子是μ受体激动剂的必要结构部分，二者通过2个或3个碳原子的碳链相连接，在生理pH条件下，碱性叔胺氮原子质子化成正离子形式。
1）6位有羟基，分子极性增强，中枢作用减弱2）6，7位有氧桥，分子极性减少，增强中枢作用。
（2）芳环3位酚羟基的存在使活性显著增强。氮原子上以甲基取代活性好，当
中枢作用强度顺序是：东莨菪碱（氧桥）＞阿托品＞山莨菪碱（羟基）
N-取代基增大到3～5个碳原子时，如烯丙基（纳洛酮）、环丁基甲基时，由激动剂
硫酸阿托品
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结构特征：
来源：东莨菪季铵化（N丁基）
季铵，对中枢作用弱，解痉（胃、胆、肾）噻托溴铵（新）
东莨菪碱季铵化，并将其托品酸改造为二噻酚羟基乙酸而衍生出的。
松弛支气管平滑肌作用较强，用于可逆性气道阻塞的维持治疗和慢性阻塞性肺疾病。干粉吸入本品从肺吸收
异丙托溴铵(新)
阿托品季铵化得到，不能进入中枢神经系统，松弛支气管平滑肌作用较强二、合成的M胆碱受体拮抗剂
12莨菪醇和莨菪酸成酯，又称莨菪碱
莨菪醇有3个手性碳，但C1、C3、C5内消旋不产生旋光，有船式椅式两莨菪酸1个手性碳，天然来源S构型，提取时消旋化
左旋体活性强，但毒性更大，临床用消旋体，阿托品为外消旋体
通式：一端N，另一端大的环状结构X为酯（－COO－）或醚（－O—）溴丙胺太林
种稳定构象
34性质：
叔胺碱性较强
酯的水溶液在弱酸性，近中性较稳定3碱性条件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸制剂调pH3.5~4
作用：解痉药、有机磷中毒解救、散瞳毒性：毒性大，可透过血脑屏障和胎盘氢溴酸东莨菪碱
12特点：季铵化合物，中枢副作用小，治胃肠溃疡
第四节N胆碱受体拮抗剂
一、去极化型肌肉松弛药氯化琥珀胆碱
与莨菪碱（阿托品）区别：在6,7位有一氧环作用：麻醉前给药，晕动病，震颤麻痹，有机磷农药中毒氢溴酸山莨菪碱
结构特点：以琥珀酸为母体，与两分子氯化胆碱成酯
性质：具有酯结构，固体稳定，碱性条件下易被水解，生成两分子氯化胆碱与一分子琥珀酸不能与碱性药物如硫喷妥钠合用
体内代谢：迅速被胆碱酯酶水解，持续时间短，生成胆碱和琥珀酸二、非去极化型肌肉松弛药按结构分为异喹啉类和甾烷类第一类：四氢异喹啉类苯磺酸阿曲库铵
6－OH
天然左旋，合成消旋体（654－2）
6-羟基增加了药物的极性,使难于透过血脑屏障无中枢兴奋症状
抗休克、解痉丁溴东莨菪碱
1）双季铵结构
两个季铵氮原子间相隔13个原子2）季铵氮上有较大的基团
3）Hofmann消除反应，副作用小
4）4个手性中心，由于对称，异构体少。现使用混合物。5）临床用顺曲库铵，1R，1RˋCis（顺式）多库氯铵（新）
双季铵结构，为一长效药物。
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米库氯铵（新）
双季铵结构，为短效药物
第二类甾烷类N胆碱受体拮抗剂泮库溴铵
非3,4-二羟基苯乙胺，两个手性碳
主要激动α受体，升压效果比去甲肾上腺素稍弱适用于各种休克及手术时低血压盐酸麻黄碱EphedrineHydrochloride
结构特点：具雄甾母核
在A环和D环，各存在一个乙酰胆碱样的结构大手术首选5-3
第十五章药,圈影响肾上腺素能神经系统的药物按照作用机制的分类：拟肾上腺素药；肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体分为：α受体（包括α1和α2亚型）；β受体（包括β1和β2亚型）
第一节肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂代表药1α受体激动剂代表药重酒石酸去甲肾上腺素以苯丙烷为母体，在苯丙烷2位上连有甲氨基，1位上有醇羟基。结构中因不含酚羟基，性质较稳定。无酚羟基，稳定，可口服。
麻黄碱有两个手性碳原子（1，2位两个手性中心）,四个光学异构体。一对为赤藓糖型对映异构体[（1R，2S）和（1S，2R）]，称为麻黄碱；另一对为苏阿糖型对映异构体[（1R，2R）和（1S，2S）]，称为伪麻黄碱。四个光学异构体都具有活性。药用的麻黄碱为活性最强的(1R,2S)-(-)赤藓糖型体。(1S,2S)-(+)苏阿糖型的伪麻黄碱异构体,无直接的拟肾上腺素作用,只有间接作用,但中枢副作用也小,在有些感冒药的复方中用为鼻充血减轻剂。结构特点:肾上腺素去甲基本品对α和β受体均有激动作用，呈现出松弛平滑肌、收缩血管及中枢兴奋作用，化学性质：
用于支气管哮喘、过敏反应、鼻黏膜肿胀以及低血压等病的治疗。本品和伪麻黄碱是①易氧化具有邻苯二酚（儿茶酚），共性制备苯丙胺（冰毒）的原料。遇光、空气、碱性、金属离子易氧化，产物为红色的去甲肾上腺素红，继而氧化盐酸伪麻黄碱为棕色的多聚体。
OHH②一个手性碳，临床上用R构型（左旋体），比S构型（右）活性强，加热会消旋化失效。配制和储存避加热NH1代谢**CH3去甲肾上腺素在体内的代谢主要经单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚氧甲基转移酶(COMT)两种酶催化。拟肾上腺素药物的代谢有类似性。H3CHHCl伪麻黄碱的碱性比麻黄碱略强，可与酸形成易溶于水的盐，在生产利用此性质可将两者分离。本品对支气管扩张作用比麻黄碱稍弱，但对心脏及中枢神经系统的副作用明显减少。常用于减轻鼻和支气管充血，控制支气管哮喘、过敏性反应等。2β受体激动剂代表药盐酸多巴胺用途：激动α受体,本品有收缩血管、升高血压作用肾上腺素
儿茶酚胺结构易氧化变色
被酶代谢（单胺氧化酶和儿茶酚氧甲基转移酶），口服无效。极性大，不产生中枢作用
盐酸多巴酚丁胺
一个手性碳（内源性的是R构型左旋体）左旋体，放置会外消旋化，注意pH
儿茶酚胺基本结构3,4-二羟基苯乙胺易氧化作用:αβ受体激动作用，抗休克、哮喘重酒石酸间羟胺
1个手性碳，两个异构体，均激动β1受体
左旋体激动α1受体，右旋体拮抗α1受体，故用消旋体盐酸异丙肾上腺素
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儿茶酚胺结构，易氧化（制剂加抗氧剂、避金属离子、避光），N上异丙氨基有1个手性碳，左旋体活性大于右旋体，现用外消旋体。
受COMT代谢口服无效，只激动β受体，治疗支气管哮喘，其β1受体激动活性可刺激心脏。吸入过量可以致命。
沙丁胺醇
芳氧丙醇胺结构萘环
性质：酸性水溶液中可发生异丙氨基侧链氧化，光可加速其氧化含一个手性碳原子，S左旋体活性＞R右旋体，用消旋体
非选择性的β受体阻滞剂，主要缺点是脂溶性大，易透过血脑屏障，产生中枢效应，还可引起支气管痉挛及哮喘。
临床上用于心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动；也用于早搏和高血压的治疗。
索他洛尔
N上叔丁氨基，β2肾上腺素受体激动剂
1个手性碳，两个光学异构体，是外消旋体，其R左旋体对β2受体的亲和力较大，S右旋体代谢较慢，盐酸左沙丁胺醇已作为新药上市。
用于治疗支气管哮喘、肺气肿患者的支气管痉挛等。对心脏毒性较小。也可作用于防止先兆流产。
具有苯乙醇胺基本结构沙美特罗
含有的甲基磺酰氨基团，能阻断K+通道，兼有Ⅱ类和Ⅲ类抗心律失常药特点，结构苯环部分的取代基与沙丁胺醇相同，在侧链氮上有一长链亲脂性取代基苯丁也用于心绞痛和高血压氧己基
阿替洛尔长效β2受体激动剂
HO不适用于缓解支气管痉挛发作的急性症状。硫酸特布他林ONH*结构为间苯二酚的衍生物，N叔丁基CH3O对气管β2受体选择性较高不易被COMT、MAO代谢，可口服，用于治疗支气管哮喘，可抑制子宫收缩，预防CH3早产。
H2N盐酸克仑特罗
结构：芳氧丙醇胺对氨酰基苯为β肾上腺受体阻断剂,对心脏的β1受体有较强的选择性作用。用于治疗高血压、心绞痛及心律失常。酒石酸美托洛尔结构：3，5二氯，不易氧化，N叔丁基芳氧丙醇胺不易被酶甲基化，口服有效苯环对位甲氧乙基取代，是一种以β受体拮抗作用为主（心脏选择性）的药物作用：松弛支气管治哮喘俗名“瘦肉精”
艾司洛尔（新）富马酸福莫特罗(新)
结构：芳氧丙醇胺含3’-甲酰氨-4’-羟基苯环以及烷氧苯乙基的脂溶性结构。根据软药原理得到的超短效的β1受体拮抗剂长效的β2受体激动剂，还具有明显的抗炎活性，对治疗作用有利。分子中含甲酯结构，代谢水解而失活，作用迅速而短暂，其半衰期仅8min，适
R，R-（—）-异构体和S，S-（＋）-异构体的混合物，R，R-异构体对β2受体用于室上性心律失常的紧急状态的治疗。的亲和力是S，S-异构体的1000倍。临床上用外消旋形式。富马酸比索洛尔（新）因其为长效制剂，特别适用于哮喘夜间发作患者芳氧丙醇胺肾上腺素受体激动剂的结构及构效关系是特异性最高的β1受体拮抗剂1.基本结构
卡维地洛（新）β－苯乙胺
芳氧丙醇胺非选择性β1、β2、α1受体拮抗剂，分子中的咔唑环具抗氧化作用能抑制交感神经兴奋和儿茶酚胺释放，还能扩张血管，阻滞钙离子通道，用于高血压的治疗马来酸噻吗洛尔（新）芳氧丙醇胺
以活性异构体S-左旋体作为药用的β受体拮抗剂常用其滴眼剂，用于降低眼内压，治疗青光眼β受体拮抗剂的结构与作用特点
1.具有芳氧丙醇胺或苯乙醇胺的基本结构骨架
2.手性中心β碳原子的活性构型为R构型可归类为两类基本结构，即芳氧丙醇胺类（多一个亚甲氧基）和苯乙醇胺类。侧3.氨基上的取代基决定受体选择性链含手性中心，N上大多带一个取代基无取代基---α受体效应2.侧链手性中心的活性构型，苯乙醇胺类与β受体激动剂的一致，即R构型左旋N甲基取代----兼有α和β受体效应体为活性构型。在芳氧丙醇胺类中，S构型（左旋体）的拮抗剂的作用大于其R对映异丙基、叔丁基、环戊基----β受体效应体。4.α碳原子上可以带有甲基3.对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。环的大小、环5.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，但极易受儿茶酚氧位甲基转移酶的代上取代基的数目和位置对β受体拮抗活性的关系较为复杂，在芳氧丙醇胺类中，芳环谢而失活，所以不能口服为萘基或类似于萘的邻位取代苯基化合物，对β1、β2受体的选择性较低，为非选择
第二节肾上腺素受体拮抗剂性β受体拮抗剂。苯环对位取代的化合物，通常对β1受体具有较好的选择性。
β受体拮抗剂代表药物4.氨基上的取代基，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效果较好盐酸普萘洛尔
第四篇心血管系统药物第十六章药,圈抗心律失常药
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按药理作用机制分为四类：I类，钠通道阻滞剂（如盐酸美西律）；II类，β受体阻断剂（如普萘洛尔）；III类，钾通道阻滞剂（如胺碘酮）；IV类，钙通道阻滞剂（如维拉帕米）
一、钠通道阻滞剂奎尼丁
结构特点：含有β受体阻断剂类的基本结构：苯氧丙醇胺，因此兼有β受体阻断剂作用。
Ic类抗心律失常
R和S两个异构体药效和药代动力学存在立体选择性代谢产物5－羟基化N－去丙基产物有活性血药浓度个体差异大，应个体化给药
第二节钾通道阻滞剂
盐酸胺碘酮抗疟药奎宁的非对映异构体奎宁抗疟药（3R,4S,8S,9R）奎尼丁（3R,4S,8R,9S）抗疟药还是钠通道拮抗剂盐酸普鲁卡因胺ONCH3CH3HClOH2N4盐酸普鲁卡因麻醉药普鲁卡因（酯）结构改造（酰胺），抗心率失常代谢产物N－乙酰化半衰期长，使用注意盐酸利多卡因代谢产物氮脱乙基有活性，作用时间长碘原子影响甲状腺素代谢多非利特（新）特异性的钾通道阻滞剂，（可延长动作电位的时间及有效不应期，但不影响心脏传导速度。）副作用：也有促室性心律失常作用，可诱发尖端扭转型室性心动过速。第十七章药,圈抗心力衰竭药一、强心苷类强心苷是一些植物中提取的含甾体苷元的苷类药物，安全范围小，强度不够大，排泄慢，易于积蓄中毒地高辛是麻醉药，后用作抗心率失常
代谢主要是N-去乙基产物，生成仲胺和伯胺的代谢物，有活性对中枢毒性大
盐酸美西律MexiletineHydrochlride
结构特点：强心甾烯和3个糖的苷不宜和酸、碱类药物配伍去乙酰毛花苷
结构类似利多卡因，醚键代替酰胺键抗心律失常、局麻双重作用
碱性尿中解离度小，血药浓度升高，注意不和碱性药物合用盐酸普罗帕酮
结构特点：强心甾和4个糖的苷
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速效，适用于急性发作
第十八章药,圈抗高血压药第一节作用于中枢的抗高血压药
甲基多巴
含邻苯二酚结构
代谢成α-甲基去甲肾上腺素，具有活性
作用于α2受体，会产生明显的中枢性镇静、精神抑郁等副作用盐酸可乐定
两个手性羰，均S构型
第一个含巯基的ACE抑制剂略带大蒜味
有巯基，易被氧化，发生二聚反应形成二硫键
代谢有40%以原药形式排泄，剩下的以二巯聚合体形式排泄。两个特殊副作用：皮疹和味觉障碍，与含有巯基直接相关马来酸依那普利
含二羧基的ACE抑制剂有3个手性碳，均S构型是依那普利那的乙酯是其前药可口服福辛普利
结构：互变异构体，亚胺型为主性质：盐酸盐溶于水α2受体激动剂，选择性小
临床用于降低高血压。也可用于吗啡类药品成瘾的戒断。本品不可突然停药，以免引起交感神经亢进的撤药症状。
盐酸莫索尼定（新）
为可乐定的苯环被嘧啶环替代得到的衍生物
为I1-咪唑啉受体选择性激动剂，降压作用强，镇静副作用小
第二节
利舍平（利血平）
作用于交感神经系统的抗高血压药
特点：①含磷酰结构②体内代谢生成福辛普利拉而发挥作用是前药赖诺普利
结构特点：吲哚类生物碱，五环稠和结构，含有两个酯基。性质：
又名利舍平、蛇根碱。从夹竹桃科植物萝芙木中提取分离而得。在光和氧的作用下发生氧化，生成无效的黄绿色荧光产物。本品应在避光、密闭、干燥的条件下贮存。
用途：本品是神经介质耗竭类药物,具有温和持久的降压作用,用于早期轻度高血压。
第三节影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物
7
一、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂
特点：
①碱性赖氨酸取代了非极性的丙氨基酸②具两个未被酯化的羧基③非前药的ACE抑制剂盐酸喹那普利（新）
含二羧基的ACE抑制剂，是前药，酯水解生成羧酸，产生活性雷米普利（新）
含二羧基的ACE抑制剂，是前药，酯水解生成羧酸，产生活性二、管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦
1血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂卡托普利Captopril
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第一个血管紧张素II受体拮抗剂，无干咳副作用①四氮唑结构呈酸性，可成钾盐
②代谢产物羟甲基氧化成甲酸，活性更强缬沙坦
与硝苯地平区别：①吡啶3位甲酸乙酯；②苯环3位硝基4位手性碳，用消旋体遇光发生歧化反应氨氯地平
第一不含咪唑的、口服的、特异性的酰胺与氯沙坦的咪唑N成电子等排体厄贝沙坦
与硝苯地平区别：①吡啶3位甲酸乙酯②苯环2位氯
③吡啶2位氨基醚
化学名（±）-2–[（2-氨基乙氧基）-甲基]-4-（2–氯苯基）-1,4-二氢-6-甲基–3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯4位手性碳，用消旋体或左旋体尼莫地平
螺环化合物，提高与受体的疏水结合能力替米沙坦（新）
第一个分子中不含四氮唑基的AT1受体拮抗剂用于原发性高血压的治疗坎地沙坦酯（新）
和替米沙坦类似，含有苯并咪唑环的AT1受体拮抗剂。
是前药，在体内迅速并完全地代谢成活性化合物坎地沙坦。
第四节钙通道阻滞剂
按结构分四类：
1.二氢吡啶类（硝苯地平）地平类2.芳烷基胺类（维拉帕米）
3.苯噻氮（）（盐酸地尔硫）4.三苯哌嗪（桂利嗪）临床应用：
抗高血压、抗心力衰竭、抗心率失常、抗心绞痛1二氢吡啶类硝苯地平
与硝苯地平区别：①吡啶3位、5位不同的酯；②苯环3位硝基4位手性碳用消旋体盐酸尼卡地平（新）1.吡啶3,5位不同的酯，4位手性碳，苯环3位硝基
2.注射剂可治疗高血压急症以及手术时异常高血压的急救处置。
1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系1,4-二氢吡啶环必要的，双键还原失活。
4位常常为苯环，环上都有取代基。硝苯地平2硝基，尼群、尼莫、尼卡都是3硝基，氨氯地平2位氯
3,5位上羧酸酯很重要，不相同就有手性碳，除了硝苯地平都是手性碳2,6位上都为甲基，氨氯地平是氨基醚2.芳烷基胺类盐酸维拉帕米
1个手性碳
右旋体活性强，用消旋体
结构特点：所列四种二氢吡啶类药物中唯一不含手性的药物4位无手性碳
遇光不稳定，光催化的歧化反应，生成硝基（和亚硝基）苯吡啶衍生物对人体有害，故避光保存尼群地平
3.苯噻氮盐酸地尔硫
类
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2个手性碳，4个异构体临床仅用2S，3S
高选择性钙离子通道阻滞剂4三苯哌嗪类桂利嗪
结构特征同洛伐他汀：
多氢萘和内酯，侧链羧基多一个甲基前药
比洛伐他汀疗效强，并且长效，副作用小。氟伐他汀钠
第一个通过全合成得到的他汀类药物。是用芳环（吲哚）替代洛伐他汀分子中的双环，并将内酯环打开得到的羟基酸。本品的水溶性好。阿托伐他汀钙
是全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂具有二羟基戊酸侧链，非前药刚性部分是吡咯用途：阿托伐他汀钙适用于心肌梗死后不稳定型心绞痛及血管重建术后瑞舒伐他汀钙（新）是全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂具有二羟基戊酸侧链，非前药三个苯基，不溶水
刚性部分是嘧啶临床用于脑血管障碍、脑栓塞
用途：适用于经饮食控制不能控制血脂异常
盐酸氟桂利嗪（新）
他汀类药物的构效关系
为桂利嗪的衍生物，用于脑供血不足脑血栓形成后；也可用于耳呜和脑晕
1.按来源不同分两类：第一类从微生物得到的洛伐他汀，半合成的辛伐他汀，均
第十九章调血脂药及抗动脉粥样硬化药
含多个手性中心的氢化萘环。第二类是全合成的氟伐他汀、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他
第一节羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
汀钙，均有含氮杂环这三个结构较简单，便于合成。
羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原酶）是在体内生物合成胆固醇的限速酶，
2.都具有二羟基戊酸（或其内酯环）的基本药效结构片段。
通过抑制该酶的作用，可有效地降低胆固醇的水平。
3.3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含内酯的化合物须经水解才能
他汀类代表药
起效，是前体药物。
洛伐他汀Lovastatin
4.3,5-二羟基的绝对构型与洛伐他汀中3,5-二羟基的构型一致。5.改变C5与环系之间两个碳的距离会使活性减弱或消失。
6.在C6和C7间引入双键使活性增加或减弱。当环系为十氢萘时，非双键活性有利；为其他环系时，双键对活性有利。
7.十氢萘环与酶结合是必需的，以环己烷取代，活性降低8.洛伐他汀在羧基侧链2位引入甲基可增加活性。
9.环B中W、X、Y可为碳或氮，n为0或1。（即是五元或六元杂环）。10.4-氟苯基与中心芳环不能共平面。他汀类药物的副作用横纹肌溶解
第二节苯氧乙酸类药物
苯氧乙酸类代表药氯贝丁酯
结构特征：多氢萘和内酯有8个手性中心，（＋）体
水溶液酸碱催化下，内酯环水解，生成羟基酸，是体内产生作用的形式结构改造得到辛伐他汀辛伐他汀
无色至黄色的澄清油状液体，有特臭。
是第一个临床应用的苯氧乙酸类药物，为前体药物，在体内转化为氯贝丁酸而产生作用。
不良反应较多。提供了一个发展苯氧乙酸类降脂药的先导化合物。非诺贝特
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第二十一章抗血小板和抗凝药
第一节抗血小板药
一、抗血小板药的分类和副作用1.抗血小板药的分类
根据作用机制可把这类药物分为5类：1.环氧合酶抑制剂；2.血栓素合成酶抑制剂；3.磷酸二酯酶抑制剂；
与氯贝丁酯结构的区别4.血小板二磷酸腺苷（P2Y12）受体拮抗剂；体内代谢生成非诺贝特酸起作用5.血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂。吉非罗齐2.抗血小板药的副作用
共同的副作用是出血二、代表药
奥扎格雷（新）
在氢氧化钠溶液中溶解
可抑制TXA2（血栓素合成酶）
具有抗血小板聚集和解除血管痉挛的作用，适用于治疗急性血栓性脑梗死西洛他唑（新）
特点：①非卤代的苯氧戊酸衍生物（说明对位取代及氯不是必需的）选择性磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制剂②显著降低甘油三酯和总胆固醇用于改善由于慢性动脉闭塞症引起的缺血性症状，特别是间歇性跛行苯氧乙酸类的构效关系：主要代谢产物为环氧化物和环羟化物1.基本结构为芳基和脂肪酸两部分，异丁酸结构是产生活性的重要基团，异丁酸硫酸氯吡格雷（新）的羧基也可以酯的形式存在。有一个手性中心，药用品为S构型
2.芳基部分保证了药物的亲脂性。阻断血小板ADP受体3.大部分在苯环对位都存在氯。前体药物
第二十章抗心绞痛药盐酸噻氯匹定（新）
临床常用的有四类：硝酸酯类、钙通道阻滞剂类、β受体阻断剂和其他类。强效ADP（P2Y12）受体拮抗剂一、硝酸酯类的特点副作用严重不良反应，已逐渐被氯吡格雷代替作用机理：释放NO血管舒张因子,扩张冠状动脉替罗非班（新）作用特点：易经黏膜或皮肤吸收，吸收快，起效快血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂副作用：最常见为头痛用于冠状动脉缺血综合征患者进行冠状动脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，预二、硝酸酯类药物的代表药物防与治疗冠状动脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症硝酸甘油第二节抗凝药
华法林钠（新）极易溶解于水，因有内酯结构，易水解一个手性碳体内代谢有立体选择性S-华法林活性强由于显效慢，治疗时先采用作用快的肝素，再用本品维持治疗第二十二章利尿药
化学名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯
第一节碳酸酐酶抑制剂
①黄色油状，吸收空气的水成塑胶状
乙酰唑胺②遇热或撞击易爆炸
③碱性条件迅速水解（甘油、恶臭丙烯醛）
④体内代谢：生成1，2－和1，3－甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯，甘油用途：直接松弛血管平滑肌，扩张全身血管，减少心肌耗氧量，从而缓解心绞痛。本品用于心绞痛性发作治疗,也用于急性左心衰竭的治疗。舌下含化。起效快，作用时间短硝酸异山梨酯
结构特点：磺胺衍生物，以噻二唑为母体，含有磺酰胺基
用于治疗青光眼、脑水肿。长时间使用碳酸肝酶抑制剂，可导致酸中毒。现很少单独用于利尿。
＋＋－
第二节Na-K-2Cl同向转运抑制剂
呋噻米
结构：是异山梨醇的2位、5位二硝酸酯。遇热易爆炸
效果比硝酸甘油更显著，舌下含服约5min见效，持续2h。口服约30min见效，持续约5h
很快被代谢生成2-单硝酸异山梨醇酯和5-硝酸异山梨醇酯，两者均有抗心绞痛活性。
单硝酸异山梨醇酯
具有酸性
钠盐水溶液可水解，温度升高分解加速代谢的部位多发生在呋喃环上
促NaCl排泄、治疗水肿、还有温和降压作用布美他尼（新）
作用比呋塞米强，适应症同，但对某些呋塞米无效的病例仍有效
＋－
第三节Na-Cl同向转运抑制剂氢氯噻嗪
特点：
①为异山梨醇的5－单硝酸酯
②原是异山梨酯的体内活性代谢物
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第一节5α-还原酶抑制剂
非那雄胺
作用机制：通过阻止睾酮转化为双氢睾酮，从而抑制前列腺增生；改善BPH症状，降低发生急性尿潴留的危险性。依立雄胺（新）
我国首次上市的选择性和非竞争性的5α-还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生症
第二节α肾上腺素受体拮抗剂
盐酸哌唑嗪
含两个磺酰胺，弱酸性，2位N上H酸性强水溶液易水解（磺酰胺的水解）具降压作用，和降压药合用氯噻酮
①结构特点：与噻嗪类相似含磺酰胺②作用特点：长效（2～3天）
③增加Na＋、Cl－、K＋排出，易缺钾④孕妇、哺乳期妇女慎用吲达帕胺（新）
临床上用于治疗高血压
第四节肾内皮细胞钠通道阻滞剂
氨苯蝶啶
喹唑啉环
第一个选择性的α1受体拮抗剂。用于良性前列腺增生症，也可用于轻、中度高血压。
盐酸特拉唑嗪
蝶啶结构，代谢产物有活性阿米洛利
吡嗪结构，认为是蝶啶的开环衍生物保钾排钠
第五节盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯
结构特征：甾体，3酮，4烯，7乙酰硫基，17位螺内酯
治疗良性前列腺增生症，高血压盐酸阿呋唑嗪（新）结构类似特拉唑嗪，无哌嗪环用于良性前列腺肥大症甲磺酸多沙唑嗪（新）α1受体拮抗剂用于良性前列腺肥大症，高血压第二十四章抗尿失禁药物（新）
盐酸奥昔布宁（新）
有温和的抗胆碱作用和较强的平滑肌解痉作用酒石酸托特罗定（新）
为竞争性M胆碱受体拮抗剂。代谢成5-羟甲基衍生物，抗胆碱作用与母药相似曲司氯铵（新）
为阿托品类的抗胆碱药物，具有拮抗M受体的作用
含有季铵基团，水溶性大，不能通过血脑屏障，没有中枢神经系统毒性。
第二十五章性功能障碍改善药第一节磷酸二酯酶-5抑制剂
枸橼酸西地那非（新）
用于治疗男性勃起功能障碍（ED）
严禁同时给予西地那非和硝酸酯类或其他NO供体类药物（如硝普钠）盐酸伐地那非（新）
口服迅速吸收，首过效应大，
副作用与西地那非类似：可延长Q-T间期，因此低血钾、先天性Q-T间期延长或使用Ⅰa或Ⅲ类抗心律失常药物的患者应避免使用。
他达拉非（新）
代谢产物无活性，半衰期长17.5h。
副作用与西地那非类似，视觉障碍发生率低。老年、肾或肝功能障碍患者需减少剂量。
第二节α受体拮抗剂
甲磺酸酚妥拉明（新）
机制：为非选择性的短效α受体拮抗剂，用于治疗外周血管痉挛性疾病，目前主要用于治疗男性勃起功能障碍。
第二十六章平喘药
一、影响白三烯的药物
白三烯受体拮抗剂和白三烯合成抑制剂孟鲁司特
化学性质：空气中稳定
代谢：脱乙酰巯基，生成坎利酮（活性代谢物）及坎利酮酸（无活性）副作用：因保钾利尿，高血钾者忌用
第二十三章药,圈良性前列腺增生治疗药
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结构：喹啉基，一个手性中心，双键两侧以反式取代用途：选择性白三烯受体拮抗剂，平喘药扎鲁司特
结构:17位β－硫代羧酸酯
代谢：酯水解失活，可避免激素全身作用
用途：口服或吸入给药，平喘药，外用可治疗皮肤炎症布地奈德
以白三烯LTD4为先导化合物改造得到，白三烯受体拮抗剂曲尼司特
过敏介质阻滞剂
代谢产物主要是曲尼司特的4位脱甲基与硫酸及葡糖醛酸的结合物普鲁司特
白三烯受体拮抗剂，为新型抗哮喘药，可选择性结合白三烯LTC4、LTD4、LTE4受体，对乙酰胆碱、组胺及5-羟色胺受体无拮抗作用。
能改善轻、中度患者的肺功能，用于支气管哮喘的预防和治疗齐留通
结构：缩酮
代谢：缩酮结构体内迅速代谢，产物为活性较低，避免全身性作用用途：气雾剂，治疗支气管哮喘和气道高反应性状态三、磷酸二酯酶抑制剂
代表药：茶碱、氨茶碱、二羟丙茶碱茶碱
第一个N-羟基脲类5-脂氧合酶抑制剂有一个手性碳，其两个对映体活性相同
N-羟基脲是活性基团，苯并噻吩部分提供亲脂性不适用急性发作，有肝毒性色甘酸钠
苯并吡喃的双色酮结构
抑制组胺、5-羟色胺、慢反应物质等过敏反应介质的释放。气雾剂
二、肾上腺皮质激素药物结构为甾体激素
多吸入给药，在肺部吸收，全身副作用小丙酸倍氯米松
结构：是黄嘌呤衍生物，作用机制复杂代谢：N脱甲基，8位氧化成尿酸
代谢受地尔硫卓、西米替丁、红霉素、环丙沙星影响，有效和中毒血药浓度相差小，注意用途：磷酸二酯酶抑制剂，适合中度哮喘病人长期使用，配合小剂量β2激动剂或吸入糖皮质激素效果更好，副作用小。
氨茶碱
H3CH3CCH3结构：茶碱与乙二胺的复盐，水溶性增加用途：注射剂，治疗支气管哮喘等疾病二羟基丙茶碱
孕甾烷倍氯米松的二丙酸酯结构：孕甾烷
性质：水中几乎不溶
代谢：水解成单丙酸酯（有活性）、倍氯米松（无活性）用途：气雾剂为平喘药，外用可治疗各种炎症皮肤病丙酸氟替卡松
结构：茶碱7位的二羟丙基取代的衍生物对心脏和神经系统的影响小
第二十七章镇咳祛痰药
按作用机制分类
镇咳药：中枢性和外周性
祛痰药：痰液稀释药和粘痰溶解药一、镇咳药
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（一）中枢性镇咳药磷酸可待因（麻）
化学名为N-乙酰基-L-半胱氨酸
化学名：17-甲基-3-甲氧基-4,5α-环氧-7,8-二去氢吗啡喃-6α-醇磷酸盐倍半巯基化合物，易氧化,避光保存,临用前配制水合物可与金属离子络合
吗啡3甲醚衍生物与两性霉素、氨苄西林有配伍禁忌抑制延脑的咳嗽中枢作用机制：巯基（SH）能使痰液中糖蛋白多肽的二硫键（－S－S－）断裂，降低肝脏代谢：8%代谢成吗啡、N-去甲可待因、去甲吗啡和氢化可待因痰液的黏滞性有成瘾性，按麻醉药品管理用于对乙酰氨基酚过量的解毒（巯基与其毒性毒性产物N－乙酰亚胺醌结合，排右美沙芬出体外）
羧甲司坦
乙酰半胱氨酸的类似物
巯基不是游离的，作用机制与乙酰半胱氨酸不同
第七篇消化系统药物第二十八章药,圈抗溃疡药
一、组胺H2受体拮抗剂结构分类：（词干XX替丁）1.咪唑类西咪替丁2.呋喃类雷尼替丁3.噻唑类法莫替丁
4.哌啶甲苯类（罗沙替丁）盐酸雷尼替丁呋喃类
具苯吗喃基本结构
右旋体镇咳，无成瘾性
左（消）旋体具成瘾性，麻醉药管理(二)外周性止咳药非成瘾性，并有麻醉作用磷酸苯丙哌林
性质：
有异臭、易溶于水、极易潮解临床用反式体，顺式体无效作用比西咪替丁强
西咪替丁Cimetidine咪唑类
结构：哌啶、苄基、苯氧基刺激性臭味
中枢、外周双重机制喷托维林（新）
有中枢及外周性镇咳作用，还有轻度的阿托品样作用，可使痉挛支气管平滑肌松弛，减低气道阻力。
二、祛痰药
痰液稀释药，促进黏液分泌，易咳出黏痰溶解药，降解痰中黏性成分，降低黏度盐酸氨溴索
化学名为反式-4-[（2-氨基-3,5-二溴苄基）氨基]环已醇盐酸盐溴己新代谢产物（环己烷羟基化,N－去甲基）两个手性碳，用反式的两个异构体的混合物
黏痰溶解剂并有促表面活性物质合成和分泌作用乙酰半胱氨酸
结构由三部分构成：咪唑环、含硫醚的四原子链和末端取代氰基胍。稀酸中溶解
有A、B、C、Z、H等多种晶型，不同晶型产品的物理常数不同，A型晶生物利用度及疗效最佳。混晶型影响产品质量和疗效
在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，进一步水解成胍类化合物，无活性。
分子具有较大的极性，脂／水分配系数小
主要代谢产物为硫氧化物，少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基化合物。
由于抑制依赖肝脏的CYP450的代谢过程，可减少很多种药物的代谢速率，如与苯妥英、茶碱，另外利多卡因等抗心律失常药以及地西泮等药物合用的时候，会影响这些药物的消除速度。对治疗指数较低的药物，需要特别注意。
对CYP450酶的抑制作用与咪唑环有关，咪唑环可作为CYP450卟啉铁的配体，其他部分无此功能。
与雌激素受体有亲和作用，可出现男性乳房女性化和女性溢乳的不良反应。法莫替丁噻唑类
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亚砜基S手性中心，S（－）异构体称为埃索美拉唑，体内清除率低兰索拉唑
结构与奥美拉唑相似，区别在苯并咪唑环上无取代，吡啶环上4位上引入含氟的烷氧基
泮妥拉唑
结构由三部分构成：噻唑环（环上胍基取代）、含硫的四原子链和N-氨基磺酰基脒。
不影响CYP450酶的作用，因此对合用的其他药物的代谢影响很小除抑制H2受体，还可抑制胃蛋白酶的分泌，这也有利于溃疡的治疗作用远远强于西咪替丁、雷尼替丁
苯并咪唑的5位引入二氟甲氧基尼扎替丁（新）
弱碱性，通常以钠盐的形式使用雷尼替丁的呋喃环换成了噻唑环
被激活后仅与质子泵上活化部位的两个位点结合，体现出高度选择性抗溃疡作用比西咪替丁强，与雷尼替丁相似
除抑制胃酸分泌外，尚可抑制幽门螺杆菌的生长代谢产物包括噻唑2位取代基上的N-2-单去甲基化物、N-2-氧化物和S-氧化物。
两对映体在药代动力学上存在立体选择性差异。体内可发生右旋体向左旋体的其中N-2-单去甲基化物具有原型药物60%的活性。
单方向构型转化。罗沙替丁（新）
雷贝拉唑哌啶甲苯环代替了在雷尼替丁等结构中的五元碱性芳杂环
以含氧四原子链替代含硫四原子链，将其原脒（或胍）的结构改为酰胺
将罗沙替丁分子中的羟基进行乙酰化，得到前药盐酸罗沙替丁乙酸酯。罗沙替丁乙酸酯在小肠、血浆和肝脏内经酶化作用后，迅速转变成有活性的代谢物罗沙替丁。
无抗雄激素样作用，不干扰其他药物在肝脏内的代谢。H2受体拮抗剂的构效关系
苯并咪唑环上没有取代基吡啶环4位延长了侧链
代谢：主要经非酶途径，形成非活性的硫醚羧酸及其与葡糖醛酸结合的代谢物。与其他药物相互作用少与先前上市的质子泵抑制剂相比，高效、速效、安全。被人誉作“质子泵抑制剂的新突破”。第二十九章胃动力药和止吐药
第一节胃动力药
甲氧氯普胺
有两个药效部位，碱性的芳环结构和平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环共同的受点，平面极性基团与受体发生氢键键合的相互作用。
常见的氢键键合的极性基团有：氰胍、二氨基硝基乙烯、氨磺酰脒等。
药效基团的连接：两个药效基团的连接链，长度以4个原子为宜，第2位硫原子可使链更具柔性。
第二节质子泵抑制剂（H+/K+-ATP酶抑制剂）
奥美拉唑
苯甲酰胺类似物，无局麻和抗心律失常作用
中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，具胃动力和止吐作用是第一个用于临床的促动力药有中枢神经系统的副作用多潘立酮
结构三部分：苯并咪唑、吡啶、亚磺酰基质子泵抑制剂的活性分子要求
苯并咪唑-2-酮性质：
外周性多巴胺D2受体拮抗剂两性，弱酸性（N上H）,弱碱性（吡啶）
极性较大，不能透过血脑屏障水溶液不稳定，对强酸也不稳定，低温避光保存
生物利用度低,饭后服用，其生物利用度会增加肠溶衣的胶囊制剂
具胃动力和止吐作用代谢产物较多，几乎全部以代谢物形式排出。①有苯并咪唑环6位上羟基化后，
依托必利（新）进一步与葡糖醛酸结合的产物；②两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物；③吡啶环上
阻断多巴胺D2受体活性和抑制乙酰胆碱酯酶活性甲基经羟基化，进一步氧化生成二羧酸的代谢产物；④少数成砜或硫醚的产物。
不良反应少能抑制细胞色素P450系统，可能改变一些受该酶系代谢的药物的体内代谢。可延
二甲氨基基团发生代谢，包括N-2去甲基、脱氨基和氧化反应形成羧酸及N-2氧长地西泮、苯妥英、华法林等药物的体内作用时间。在药物合用时，必须注意药物间
的相互影响。此外，可减少胃的酸度，可能会对同时服用的药物在胃部的吸收有影响。化物形式。
不会发生药物代谢方面的相互作用手性中心（亚砜基S），R和S活性一致，代谢选择性不同
莫沙必利作用机制：①为非可逆质子泵抑制剂。在酸质子对苯并咪唑环上N原子的催化下，
发生分子内的亲核反应，即Smiles重排，形成两种活性形式：即次磺酸和次磺酰胺，因此可看成是两种活性物的前药。
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新型胃动力药，选择性5-HT4受体激动剂。
同为苯酰胺衍生物，具有相似药理作用机制，无导致QT间期延长和室性心律失5-HT3受体拮抗剂，对顺铂等抗癌药引起的恶心及呕吐有明显抑制作用常作用与碱性注射液（如呋喃苯胺酸、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吡咯他尼）或鬼臼乙叉苷
代谢：脱4-氟苄基莫沙必利，具有5-HT3受体阻断作用注射液配伍会发生浑浊或结晶析出，应避免配伍使用。
第二节止吐药第三十章非甾体抗炎药
盐酸昂丹司琼第一节解热镇痛药
解热镇痛药的代表药1．水杨酸类阿司匹林
结构含吲哚环3位手性碳，（R）体的活性较大,使用外消旋体5-HT3受体拮抗剂治疗癌症病人的恶心呕吐症状盐酸格拉司琼
化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸结构特点：以水杨酸为母体，酚羟基成乙酸酯羧基具酸性，可溶解于氢氧化钠、碳酸钠分子中具有酯键可水解，遇湿气即缓慢水解产生水杨酸，水杨酸由于含有酚羟基，在空气中久置，易被氧化成一系列醌型有色物质，使阿司匹林变色。解热镇痛、抗炎、和抑制血小板凝聚防血栓贝诺酯Benorilate最早发现拮抗5-HT3受体作用的化合物之一对5-HT3受体的亲和力极高托烷司琼
5-HT3受体拮抗剂
对预防癌症化疗的呕吐也有高效代谢无活性
盐酸帕洛诺司琼（新）
美国FDA2003年批准上市的第四个选择性5-HT3受体拮抗剂。有止吐作用强、作用时间长、用量小、不良反应少等优点。
代谢：代谢为N-去氧帕洛诺司琼和6-S-羟基帕洛诺司琼，这两种代谢产物活性为帕洛诺司琼的1%
盐酸阿扎司琼（新）
阿司匹林和对乙酰氨基酚的酯，是阿司匹林的前药
体内水解生成两者起作用不良反应小，适合儿童老人赖氨匹林（新）
遇湿、热及光不稳定。易溶于水。为阿司匹林和赖氨酸形成的复盐
抑制COX，减少前列腺素的合成，具有解热、镇痛、抗炎作用水杨酸类解热镇痛药的构效关系
1）水杨酸中的羧酸是产生抗炎活性的必要结构。如酸性降低，保留镇痛作用，抗炎作用基本消失。
2）若改变苯环上的羧基和羟基的邻位关系，可使活性消失。
3）分子中游离羧基的存在是引起胃黏膜刺激的主要原因，将阿司匹林制成盐或酯，可减小副作用。
4）水杨酸苯环的5位引入芳环，可使其抗炎活性增加。2．乙酰苯胺类
对乙酰氨基酚Parecetamol
化学名：N－（4－羟基苯基）乙酰胺理化性质酰胺
潮湿条件，水解成对氨基酚
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对氨基酚可氧化,生成醌亚胺,颜色逐渐变深代谢产物及毒性
对乙酰氨基酚的代谢产物为对肝有毒害的N-羟基衍生物，此物质还可转化成毒性代谢产物乙酰亚胺醌，N-乙酰亚胺醌有肝毒性，导致肝坏死。当过量服用时，服N-乙酰半胱氨酸解毒。
用途：解热镇痛，无抗炎作用
3吡唑酮类安乃近
OF溶液放置后渐变黄色
为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，易溶于水，可做注射剂不良反应严重，包括引起白细胞、粒细胞减少、血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血。目前在美国等国家已经被完全禁止使用。临床用途：可用于高热时的解热。第二节非甾体抗炎药一、芳基乙酸类非甾体抗炎药芳基乙酸类非甾体抗炎药的代表药吲哚美辛
OHCH3SCH3茚类衍生物前药:体内代谢甲砜基还原为甲硫醚是活性物质萘丁美酮理化性质：
酸性，溶于NaOH吲哚环，对光敏感
酰胺，强酸强碱下易水解、变色作用强，毒性大（中枢）孕妇、哺乳妇女、儿童禁用双氯芬酸钠
结构特点：6-甲氧基；2-丁酮是非酸性的前药体内代谢生成萘乙酸选择性作用于COX－2酶，副作用小无羧基，胃肠道刺激小芬布芬Fenbufen苯乙酸类双重抑制
抗炎、镇痛作用强舒林酸Sulindac
结构特点：丁酮酸（酮酸型）、联苯是前药.代谢：生成联苯乙酸发挥作用
芳基乙酸类非甾体抗炎药的理化性质、代谢特点和毒性
具有酸性，对胃肠道有刺激，且对肝功能和造血系统有影响
代谢特点：吲哚美辛和双氯芬酸钠代谢产物活性降低或消失；舒林酸、萘丁美酮和芬布芬均为前药，代谢生成活性药物而发挥作用
大都具有酸性，对胃肠道有一定的刺激性，但制成前药后，可减少此副作用吲哚美辛对中枢神经系统的影响较大
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二、芳基丙酸类非甾体抗炎药芳基丙酸类非甾体抗炎药的代表药布洛芬Ibuprofen
选择抑制COX－2酶，胃肠道副作用小氯诺昔康（新）
作用机制抑制COX；还激活阿片神经肽系统，发挥中枢型镇痛作用。1,2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药的构效关系：
4-羟基-1,2-苯基噻嗪酰胺的通用结构如下所示：
化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸显酸性，可溶于氢氧化钠水溶液
1个手性碳，S（＋）型活性强，临床使用消旋体，R型体内可转化成S型当R1为甲基时，具有光学活性。饮酒或与其他非甾体抗炎药同用时会增加胃肠道副作用。乙酰氨基酚同用可增加氨甲酰取代基R一般为芳环或芳杂环取代。对肾脏的毒副作用。与阿司匹林同时使用时，不良反应发生率增高。与肝素、双香豆为酸性化合物，酸性增强可以稳定整个分子结构。素等抗凝药同用时有增加出血的危险。与呋塞米同用时，后者的排钠和降压能力减弱。一级氨甲酰活性要明显高于二级氨甲酰，因为N-H键能够使共振结构式趋于稳与维拉帕米和硝苯地平同用时，本品的血药浓度增高。定。
当取代基R为芳杂环时，抗炎活性增加。
萘普生Naproxen一级氨甲酰活性要明显高于二级氨甲酰，因为N-H键能够使共振结构式趋于稳
定。
当取代基R为芳杂环时，抗炎活性增加。四、选择性COX-2抑制剂塞来昔布
化学名:（＋）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸遇光变色
临床使用S－构型右旋光学异构体6-甲氧基的位置非常重要作用时间长
芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系、理化性质和代谢特点(1)芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系1)分子内有一平面结构芳环或芳杂环。
苯磺酰胺2)羧基与芳环之间有一个或一个以上的碳原子。在羧基的α位有一个甲基，以限
选择性COX-2抑制剂
制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强抗炎镇痛作用。
氧化代谢，苯环上4-甲基的羟基化，之后可进一步氧化成羧酸
3)在芳环（通常是苯环）上可以引入一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂不良反应有磺胺过敏反应、消化道反应、神经系统反应以及心血管系统反应等环），也可以是环己基等。这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，活性均有所增强。主要通过细胞色素P450CYP2C9代谢，故CYP2C9抑制剂氟康唑能够抑制其代谢
(2)芳基丙酸类非甾体抗炎药的理化性质
而使其血药浓度增高，抗酸剂能够降低本品的吸收。1)芳基丙酸类为有机酸类，具有酸性，因而对胃肠道有一定的刺激作用。除治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛，也可用于减少家族性腺瘤性息肉
2)这类药物的羧基α位（见布洛芬2位）碳原子为手性碳原子，同一化合物的对患者结直肠息肉数目的辅助治疗。映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常S异构体的
帕瑞昔布（新）
活性高于R异构体。
全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂。
(3)芳基丙酸类非甾体抗炎药的代谢特点：
是伐地昔布的前体药物。注射后经肝酶水解，迅速转化为有药理学活性的伐地昔布。
在体内手性异构体间会发生转化，通常是无效的R异构体转化为有效的S异构体。其中，以布洛芬最为显著，发生构型逆转，转变为S-（+）-布洛芬。半衰期短，适用于手术后疼痛的短期治疗。
三、1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药五、新结构类型的非甾体抗炎药
吡罗昔康
尼美舒利（新）
与抑制前列腺素的合成、白细胞介质的释放和多形核白细胞的氧化反应有关。非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用
第三节抗痛风药
秋水仙碱
3位含吡啶环
具有酸性，结构3,4位烯醇存在互变异构半衰期长美洛昔康
植物来源的生物碱
结构特征：双庚环烯酮，四个甲氧基用于急性痛风、消炎有一定抗肿瘤作用毒性大丙磺舒
3位吡啶环换成甲基噻唑
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S-（＋）异构体活性比消旋体强2倍。R-(-)-对映异构体的活性仅为消旋体的1/90
临床用消旋体
抑制中枢兴奋，可诱发癫痫，癫痫病人禁用盐酸赛庚啶
对位羧基的苯磺酰胺
抑制尿酸盐的再吸收，增加尿酸排泄适用慢性痛风
增加青霉素的浓度，延长作用时间
与水杨酸盐和阿司匹林同用时可抑制本品的排尿酸作用
和别嘌醇同时用，可加速别嘌醇的排出，而别嘌醇可延长本品的半衰期
可影响甲氨蝶呤、磺胺类药物、口服降糖药的代谢，同时使用时，使这些药的血药浓度增高，毒性加大。
别嘌醇
含结晶水，溶解过程有乳化现象可通过血脑屏障。
作用机制：对组胺H1受体的抑制作用比马来酸氯苯那敏和异丙嗪强。同时，也有抗5-羟色胺和抗胆碱作用，并可抑制醛固酮和促肾上腺皮质激素的分泌，故亦可用于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症。
有刺激食欲的作用
主要代谢产物无活性，除从尿液和粪便外，还可经汗液、乳液排出。除抗过敏，可用作为食欲刺激剂，用于神经性厌食。氯雷他定
在碱性溶液中易溶，pH3.1～3.4时最稳定，pH升高时分解（3-氨基吡唑-4-羧酸胺）。
作用机制：抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸合成代谢为有活性的别黄嘌呤，半衰期比别嘌醇更长
与氨苄西林同用时，皮疹的发生率增多；与抗凝药同用时，后者的效用可加强；与环磷酰胺同用时，对骨髓的抑制更明显；与尿酸化药同用时，可增加肾结石形成的可能。
临床用于原发性和继发性高尿酸血症、反复发作或慢性痛风、尿酸性肾结石等。苯溴马隆（新）属苯并呋喃衍生物
促尿酸排泄药。抑制肾小管对尿酸的重吸收，降低血中尿酸浓度代谢：单一卤化物、完全的脱卤化物
第三十一章抗变态反应药
按化学结构分五类：
1.氨基醚类：盐酸苯海拉明；2.丙胺类：马来酸氯苯那敏；
3.三环类：盐酸赛庚啶、氯雷他定、地氯雷他定、富马酸酮替芬；4.哌啶类：诺阿司咪唑、非索非那定；5.哌嗪类：盐酸西替利嗪。代表药
盐酸苯海拉明
8位引入Cl原子，含吡啶环羧酸乙酯非镇静H1受体拮抗剂
代谢产物去羧乙氧氯雷他定是地氯雷他定
富马酸酮替芬
代谢：醚水解为二苯基甲醇
竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用，中枢抑制作用显著。有镇静、防晕动和止吐作用。
用于荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等皮肤黏模变态性疾病，预防晕动症及治疗妊娠呕吐。
马来酸氯苯那敏ChlophenamineMaleate
结构是以噻酚替代苯，乙撑基上引入羰基
加入二硝基苯肼试液并加热后，溶液产生红色絮状沉淀治疗哮喘
中枢副作用，嗜睡盐酸西替利嗪
可升华
其碱基可与多种酸成盐一个手性中心,
选择性作用于H1受体
羧基易离子化，不易透过血脑屏障，无镇静性作用，非镇静类
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诺阿司咪唑
要。
毒性：不宜久用，易发多种不良反应和并发症。倍他米松（新）
是地塞米松（16α-CH3）的16位差向异构体。作用同地塞米松，但抗炎作用较地塞米松强。不宜用于替代疗法。孕妇忌用。泼尼松（新）
是可的松的A环引入1,2双键得到常用其21-醋酸酯，即醋酸泼尼松
本身无活性，要在肝中转化成泼尼松龙才具有作用泼尼松龙
常用其21-醋酸酯，即醋酸泼尼松龙。用途及疗效与泼尼松相当。醋酸氟轻松
21-OH可经酯化修饰成前药，如醋酸地塞米松，增加稳定性及适应不同制剂的需
阿司咪唑的活性代谢产物，无中枢镇静和无抗胆碱作用心脏毒性副作用小非索非那定（新）
为特非那定的活性代谢物，具有选择性外周H1受体拮抗剂活性。一个手性碳，右旋体和左旋体有等效的活性。半衰期长，可每日1次给药。
不透过血脑屏障，非镇静类H1受体拮抗剂。
用于减轻季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹引起的症状。组织胺H1受体拮抗剂的构效关系
结构特点：16，17缩丙酮，6，9－二F6-F使A环稳定性增加，16,17位缩酮使D环稳定性增加。是氟轻松的21-酯化前药。钠潴留作用较强，只能皮肤局部外用，对皮肤病并发感染，应与抗生素一起使用。
第三十三章性激素和避孕药Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环或芳甲基，Ar1和Ar2可桥连
第一节雄性激素类及相关药物成三环化合物。Ar1和Ar2的亲脂性及它们的空间排列与活性相关。很多药物光学和
一、雄激素类药物几何异构体抗组胺活性不同，如氯苯那敏，西替利嗪。
1雄激素的结构NR1R2一般是叔胺，也可以是环系统的一部分，常见的是二甲氨基。
结构上属于雄甾烷类，3位和17位带有羟基或羰基。其中在睾丸中作用最强的X为O、N、或C。
是睾酮。连接段碳链n通常为2。
2雄激素的稳定性及代谢特点体内代谢
睾酮的A环和D环不稳定，易于代谢。4,5位双键还原，3-羰基还原为3-羟基，氨烷基醚类：N去甲基、脱氨基衍生物
17β-OH氧化为17-羰基，使睾酮活性消失，消化道细菌也会催化其降解，故睾酮口丙胺类：N-去烷基及仲伯胺
服无效。对睾酮进行结构修饰，以达到延长作用时间或可口服的目的。将17位羟基三环类：N-去甲基、芳环羟基化及N-季铵葡糖醛酸结合物
组胺H1受体拮抗剂的不良反应：中枢抑制、抗胆碱、心脏毒性和体重增加四大类进行酯化，可减慢代谢速度，如丙酸睾酮，或在17α位引入烷基，空间位阻使代谢
受阻，可口服。第三十二章肾上腺皮质激素类药物
代表药肾上腺皮质激素结构特点:
丙酸睾酮具孕甾烷基本母核。
含（△4），3,20-二酮和21-OH，11位和17α位还可带有羟基或羰基氧。17-OH是糖皮质激素，通常糖皮质激素同时带有17α-羟基和11-羟基或羰基氧。17位无OH是盐皮质激素。
糖皮质激素的临床应用和不良反应
作用十分广泛：治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎，变态反应性疾病如支气管哮喘、药物性皮炎，感染性疾病、休克、器官移植的排异反应、白血病、其他造血器官肿瘤、眼科疾病及皮肤病等疾病。化学名：17β－羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯
副作用较多：水肿、皮质激素增多症、诱发或加重溃疡、诱发精神症状、骨质疏睾酮在消化道易破坏口服无效，为增加作用时间，将17位羟基酯化松、骨坏死是睾酮的长效衍生物
糖皮质激素类药物的结构修饰和构效关系治疗男性性功能低下、女性功能性子宫出血、肌瘤、老年性骨质疏松和再生障碍C－1位的修饰：1位脱氢引入双键，通常活性增加，如氢化可的松性贫血C－9位的修饰：9α位引入F，抗菌活性增加，同时钠潴留增加女子男性化、男子女性化（雄激素在性腺外组织转化为雌激素）、水钠潴留，导C－6位的修饰：抗炎及钠潴留大幅增加致男性前列腺增生并加速前列腺恶性肿瘤的生长C－16位的修饰：在C－9引入氟的同时，再在C－16上引入羟基或甲基，可消甲睾酮除由于在在C－9引入氟所致钠潴留的作用
C－21位的修饰：成酯延长作用时间，增加稳定性糖皮质激素类药物的代表药醋酸可的松（新）
代谢：在肝中迅速转化为活性代谢产物氢化可的松
糖皮质激素活性较弱，而盐皮质激素活性较强，主要用于肾上腺皮质功能减退的替代治疗及眼科局部用药。
氢化可的松
具孕甾烷基本母核
化学名：17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮
含4烯-3,20-二酮，含11-OH，21-OH,17-OH
结构特点：含有17α-甲基和17β–羟基，还含有雄激素常见的3一酮-4-烯
对氢化可的松进行酯化时，只有21-OH可以酯化，产生一系列酯类前药，如醋酸
男性缺乏睾酮引起的疾病
氢化可的松等，进入体内后代谢成氢化可的松，再发挥作用，延长了作用时间。而氢
女性功能性子宫出血
化可的松琥珀酸钠和氢化可的松磷酸钠（均在21-OH），可制成水溶性注射剂。
有肝毒性，黄疸
代谢：通过5-β或5-α还原酶使△4,5被还原
二、同化激素类药物
通过酮基还原酶，3位酮还原成醇
苯丙酸诺龙
治疗关节炎、风湿症、免疫抑制、抗休克地塞米松
是在氢化可的松结构中引入△1,2（1,2双键）、9α-F和16α-CH3，得到的强效、长效药物。
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化学名：17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯19-位去甲基，雄激素活性降低最早使用的蛋白同化激素
用于烫伤、肿瘤、营养不良、消耗性疾病
长期使用有轻微男性化倾向及肝脏毒性。可制成长效油剂司坦唑醇（新）
甲睾酮A环改造的类似物，蛋白同化作用强
用于慢性消耗性疾病、重病及手术后体弱消瘦、年老体弱、骨质疏松症、小儿发育不良、再生障碍性贫血、高脂血症等。
同化激素类的结构与作用特点
对雄激素结构改造目的是获得蛋白同化激素。雄激素雄性活性结构专一性高，有雄甾烷母核。对雄激素改造增强同化活性的主要方法：19去甲基（苯丙酸诺龙），A环引入杂原子或拼杂环，3位去酮基等均可。17β-OH是雄性作用和蛋白同化作用的必需结构。
三、抗雄性激素药物非那雄胺
化学名：雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇雌烷为母环，A环是芳香环
3位酚羟基具弱酸性与17位羟基距离0.855nm代谢：
16位羟基化生成雌三醇
3或17位羟基形成酯的钠盐排出体外17羟基酯化可延长作用时间治疗卵巢功能不全引起的病症苯甲酸雌二醇（新）
结构是雌二醇的3位苯甲酸酯（前药），肌内注射后，缓慢水解释出雌二醇，作用维持时间2～5d。
临床用于卵巢功能不全、闭经、绝经期综合征、退奶及前列腺癌等。炔雌醇
5α-还原酶抑制剂治疗前列腺增生氟他胺
治疗前列腺癌
第二节雌激素类及相关药物一、甾体雌激素甾体雌激素的结构雌甾烷类
甾体雌激素的稳定性及代谢特点在A环和D环，发生2、4及16位羟基化反应，羟基化产物进一步的醚化和葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽结合反应有重要意义，因为结合产物的水溶性钠盐使雌激素及其代谢产物易于进入血液和尿液。
甾体雌激素的结构改造
结构改造的主要目的是延长时间和使口服有效（1）将雌二醇的3位和17β位羟基酯化，衍生出了一系列酯类前药，如3位酯化的苯甲酸雌二醇，这些前药进入体内后需水解释出3位和17β位羟基再生效，作用持续时间较长。
（2）在雌二醇的17α位引入乙炔基，因空间位阻，提高了D环的代谢稳定性，得到了口服有效的炔雌醇。
（3）将炔雌醇的3位羟基醚化，提高了A环的代谢稳定性，得到的炔雌醚为前药，为长效可口服雌激素药物。
雌二醇
化学名：3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1,3,5（10）-三烯-20-炔－17－醇结构特点：在雌二醇的17α位引入乙炔基可以口服有抑制排卵作用，口服避孕药的组分炔雌醚（新）
结构是将炔雌醇的3-羟基环戊醚化
醚化产物的脂溶性增大，能在体内脂肪小球中贮存，慢慢释放后水解出3-羟基化合物而起作用（前药）。由于醚键在体内的水解更加缓慢，因而它是一种口服及注射长效雌激素。
炔雌醚与孕激素配伍，是长效口服避孕药的主要成分。尼尔雌醇（新）
炔雌醚的16α-羟基化产物，可看作是雌三醇的衍生物
其体内过程更为持久，口服一片可持效一个月。主要用于治疗更年期综合征二、非甾体雌激素（二苯乙烯类）己烯雌酚
反式结构有效，与天然雌激素结构相似（0.855nm）作用：同雌二醇，尚可事后避孕药磷雌酚（新）
己烯雌酚的双磷酸酯（前药）用于治疗前列腺癌
三、选择性雌激素受体调节剂
枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬盐酸雷洛昔芬
第三节孕激素类及相关药物
一、孕激素和甾体避孕药黄体酮
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化学名：孕甾–4-烯-3,20–二酮
两种晶型：α型、β型，熔点有差异，活性无差别△4-3-酮紫外吸收特征
20位上甲基酮结构（可与高铁离子络合，可与羰基试剂生成二肟，可与肼反应）
黄体酮代谢过程：①4、5位双键的还原；②3位、20位羰基的还原；③6位α-羟基化的产物。在6位引入双键、卤素或甲基还可增强活性，得到一批黄体酮衍生物类强效口服孕激素药物：如醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮。
临床用途：先兆性流产、习惯性流产、月经不调
醋酸甲羟孕酮
结构特点：是炔诺酮的18位多一个甲基（C13是乙基）作用及用途同炔诺酮，活性强，生物利用度好二、抗孕激素米非司酮
6位引入烷基，17位引入乙酰氧基
化学名为6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯是黄体酮结构改造的衍生物，强效可口服
用于痛经、功能性子宫出血、先兆流产、子宫内膜异位症。长效避孕针醋酸甲地孕酮
以炔诺酮为先导化合物修饰，三个位置C-11β-二甲氨基苯基，使由炔诺酮孕激素转变为抗孕激素17位丙炔基稳定（无硝酸银反应）
9,10
△的双键使共轭性增加用于抗早孕
第三十四章影响血糖的药物一、胰岛素
是蛋白激素，在体内起调节血糖等作用结构特点
由A、B两个肽链组成
人的胰岛素A链有11种21个氨基酸，B链有16种30个氨基酸，合计由17种51个氨基酸组成。其中四个半胱氨酸（Cys）中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来结晶由六个胰岛素分子组成三个二聚体，二聚体与两个锌原子结合形成复合物性质：有典型的蛋白质性质，两性，等电点在pH5.35～5.45。易被强酸、强碱破坏，热不稳定。微酸性下稳定。在室温情况下保存不易被降解，但冷冻下会有一定程度的变性。溶液中不稳定，产生脱氨、水解和交联反应。贮存：注射液在室温下保存不易发生降解，未开瓶的应在2～8℃条件下冷藏保存。已开瓶使用的注射液可在室温（最高25℃）保存最长4～6周。粉末应该避光贮存在密封容器中，温度为-10℃～-25℃。用途：调解糖代谢治疗糖尿病对胰岛素描述正确的有A．由A、B两个肽链组成
B．结构中含有多个半胱氨酸，可形成多个二硫键C．在pH2．5～3．5中稳定，注射用水溶液偏酸性D．水溶液在中性条件下易发生降解
E．在中性pH条件下，胰岛素结晶以二聚体形式组成ABCDE2009
二、胰岛素类代表药物
根据作用时间长短可分为：超短效胰岛素（门冬胰岛素、赖脯胰岛素）；短效胰岛素（普通胰岛素）；中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）；长效胰岛素（精蛋白锌胰岛素）；超长效胰岛素（甘精胰岛素、地特胰岛素）；双时相胰岛素（预混胰岛素）。
普通胰岛素：结构6位双键
又名短效胰岛素、速效胰岛素。人胰岛素是惟一可以静脉注射的胰岛素制剂，只高效避孕药
有在急症（如糖尿病性昏迷）时才用。醋酸氯地孕酮（新）
门冬胰岛素（新）：17α位乙酰氧基，6位氯，6位双键
是将人胰岛素B链28位的脯氨酸用门冬氨酸代替，可迅速解离为单体。故皮下口服强效孕激素，与长效雌激素炔雌醚配伍组成复方炔雌醚片，作为长效口服避
注射后，能够快速入血，起效迅速，作用持续时间短，一般须紧邻餐前注射，用药孕药
10min内须进食含糖类的食物。
赖脯胰岛素（新）：炔诺酮
是将人胰岛素的B链28位和29位的脯氨酸和赖氨酸的位置互换，更易于分解成单体而迅速起效。
低精蛋白锌胰岛素（新）：
由胰岛素和适量鱼精蛋白、氯化锌相结合而制成，皮下注射后在注射部位形成沉淀，此时溶解度最低，缓慢溶解吸收，作用时间延长。适合于血糖波动较大，不易控制的患者。
精蛋白锌胰岛素（新）：
是在低精蛋白锌胰岛素基础上加大鱼精蛋白的比例，使溶解度更低，释放更加缓
化学名：17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4烯–20-炔-3酮慢，作用持续时间更长。作用维持24-36h。用于子宫出血、痛经、子宫内膜异位甘精胰岛素（新）：作用时间短，制成其前药：17β-羟基乙酸酯，或17β-羟基庚酸酯，作用时间是以甘氨酸取代A链21位的门冬酰胺，在B链的C端增加两个精氨酸（31和32延长位），皮下注射后易产生沉淀，故可形成储库，缓慢释放药物，因此每天给药1次，
18位多一个甲基的左旋体称左炔诺孕酮在24h内持续释药而无峰值变化。左炔诺孕酮地特胰岛素（新）：
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是B链29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化产物，该脂肪酸侧链与血浆白蛋白结合而产生长效作用。
第二节胰岛素分泌促进剂
按化学结构分为磺酰脲类和非磺酰脲类一、磺酰脲类胰岛素分泌促进剂格列本脲
第二代
结构特点：磺酰基对位引入较大结构的侧链，脲基末端带有脂环或含氮脂环性质：（磺酰脲类的共性）：具有弱酸性，（脲氮原子上氢质子解离），可溶于氢氧化钠溶液，可采用酸碱滴定法进行含量测定。
脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出磺酰胺沉淀。羟基化代谢产物仍有活性，肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，老年患者要慎用
药物相互作用：易从胃肠道吸收进入血液。与其他弱酸性药物一样，蛋白结合力较强，可与其他弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位，互相导致游离药物浓度提高。在联合用药时要注意药物间的这种相互作用。格列吡嗪
是氨甲酰甲基苯甲酸的衍生物
含有一手性碳原子，活性S（＋）＞R(-)
构象分析其优势构象呈U型，其中疏水性支链处于U型的顶部，U型的底部是酰胺键，无活性的类似物不呈现此构象
用于Ⅱ型糖尿病、老年糖尿病患者那格列奈CH3H3CNHOOHOD-苯丙氨酸衍生物，氨基酸基本结构，决定了其毒性很低，降糖作用良好。是手性药物，其R-（—）异构体活性高出100倍。至少产生8种代谢产物，均为异丙基氧化形成，基本无活性。适用于通过控制饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，使用二甲双胍不能有效控制或对二甲双胍不能耐受的患者及老年患者。米格列奈（新）降血糖作用更强，起效更迅速，作用时间更短。在有葡萄糖存在时，促进胰岛素分泌量比无葡萄糖时约增加50%，故其作用就像是一个“体外胰腺”，只是在需要时提供胰岛素。临床上主要用于降低餐后高血糖。第三节胰岛素增敏剂促进分泌胰岛素，增强胰岛素对靶组织的作用，降低餐后高血糖双胍类代谢：与格列本脲类似，环己烷的反式4-羟基物及少量的顺式3-羟基物。另外二甲双胍吡嗪环的开裂代谢失活。
格列喹酮（新）
作用特点：与其他磺酰脲类降糖药不同，只有5%经肾排泄，因此适用于糖尿病合并轻至中度肾功能减退者。半衰期短，持续时间短，引起严重持久的低血糖危险性较小。
格列齐特
化学名为1,1-二甲基双胍盐酸盐易溶于水具有高于一般脂肪胺的强碱性几乎全部以原型由尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用具降低血脂、血压，控制体重的作用，是肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的既有降血糖作用，还能降低血小板聚集，又可防止血管病变，改善视网膜病变和首选药。肾功能。可用于成年型糖尿病、糖尿病伴有血管病变者。噻唑烷二酮类格列美脲
盐酸吡格列酮（新）为高选择性PPARγ激动剂，2型糖尿病患者应用，有助于降低心脑血管疾病发生的危险。第四节α-葡萄糖苷酶抑制剂
阿卡波糖
结构：吡咯酮，两个手性
脲基上的甲基环己基被氧化成羟甲基环己基仍有明显的降血糖作用用于Ⅱ型糖尿病，可和胰岛素同用，节省胰岛素二、非磺酰脲类瑞格列奈
低聚糖，主要作用于淀粉、葡萄糖水解的最后阶段
构效关系表明：其活性部位包括取代的环己烷和4-氨基-D-葡萄糖临床应用于Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者胃肠道功能紊乱米格列醇
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性质：
易氧化，生成呋喃型氧化物，空气中自动氧化（应铝容器、充氮气、封闭、避光等）
丙烯型醇结构，遇酸易发生脱水反应，生成脱水维生素A，活性降低长期储存异构化为顺式异构体，活性下降
代谢：体内被酶催化水解成维生素A，进而氧化成视黄醛、视黄酸
临床作用：夜盲症、角膜软化、皮肤干裂、粘膜抗感染，预防和治疗癌症维A酸
又名全反视黄酸、维甲酸、维生素A酸，是维生素A的活性代谢产物。主要影响骨的生长和上皮组织代谢,抗癌二、维生素D类
1维生素D类的结构特点和理化性质
是一类抗佝偻病维生素的总称。维生素D2和D3分别可从麦角甾醇和7-去氢胆固醇经紫外线照射后转化得到。化学结构特征可视为B环开环甾醇结构。维生素D2比维生素D3多一个C-22烯键和24位甲基（C-28甲基）
维生素D类需在肝脏内代谢为骨化二醇，再经肾脏代谢为骨化三醇，才产生调整钙、磷代谢的活性。
维生素D3
结构类似葡萄糖，对α-葡萄糖苷酶有强效抑制作用高剂量时，则出现明显饱和状态伏格列波糖
是氨基糖类似物（氨基醇）。
作用特点：对小肠的双糖水解酶抑制作用非常强，而对α-淀粉酶几乎无抑制作用，小剂量即能使血糖曲线的峰值降低，改善餐后高血糖。
第三十五章骨质疏松症治疗药（新）
一、促进钙吸收药物
主要有雌激素相关药物和维生素D类药物。
1雌激素相关药物盐酸雷洛昔芬
选择性雌激素受体调节剂，在乳腺、子宫为雌激素拮抗活性，在骨组织为雌激素激动活性。
可增加绝经后妇女的骨密度，用于防治绝经后妇女骨质疏松。长期服用时应同时补钙和维生素D。
不适用于男性。热潮红和腿痛性痉挛。2维生素D类药物
维生素D3可促进对钙、磷的吸收，维生素D3须在肝脏和肾脏两次羟基化，先转化为1,25-二羟基维生素D3（骨化三醇）后，才具有活性。由于老年人肾中1α-羟化酶活性几乎消失，无法将维生素D3活化，于是开发了阿法骨化醇，在体内可进一步转化为1,25-二羟基维生素D3后，适合老年人使用。或者直接用骨化三醇。
阿法骨化醇和骨化三醇
共同性质：对空气、热和光敏感。不溶于水，可溶于脂肪油，在溶液中会发生可逆的同分异构反应，生成前α-骨化醇或前骨化三醇。故须避光贮存于氮气保护的2～8℃的密封容器中，容器一旦开启，则应立即使用。
共同用途：用于绝经后及老年性骨质疏松症二、抗骨吸收药物双磷酸盐类阿仑膦酸钠
为氨基双膦酸盐。抗骨吸收作用强，且没有骨矿化抑制作用。可单独或与维生素D合用治疗骨质疏松症。
双膦酸盐类的药代动力学：口服吸收差，空腹状态生物利用度为0.7%～6%。食物，特别是含钙阳离子的，易与双膦酸盐形成复合物，减少药物吸收。药物不在体内代谢，以原型从尿液排出。肾功能不全者慎用。
不良反应：消化道症状，为避免药物刺激上消化道，患者应在清晨、空腹时服药（早餐前至少30min），用足量水（至少200m1）整片吞服，然后身体保持立位（站立或端坐）30～60min。服药前后30min内不宜进食、饮用高钙浓度饮料及服用其他药物。
利塞膦酸钠
用于防治绝经后骨质疏松症。不良反应为关节痛和胃肠功能紊乱，应遵守同阿仑膦酸钠一样的服药注意事项。帕米膦酸二钠
用于多种原因引起的骨质疏松症，恶性肿瘤及其骨转移引起的高钙血症及骨溶解，可消除疼痛。静脉滴注时常出现一过性发热和感冒样症状依替膦酸二钠
具有双向作用，小剂量时抑制骨吸收，大剂量时抑制骨矿化和骨形成。用于防治各种骨质疏松症，也用于严重高钙血症。大剂量用于预防和治疗异位骨化，可能出现骨软化症和骨折。
第十篇维生素类药物第三十六章脂溶性维生素
一、维生素A类维生素A醋酸酯
前药，对光不稳定，促进钙磷吸收体内代谢活化过程：
维生素D2
结构22双键，24甲基，故稳定性低于D3与VD3相同，代谢活化（1、25羟化）对光敏感，失活三、维生素E
结构特点：结构可分为两部分：环己烯和共轭壬四烯侧链共轭多烯，侧链四个双键理论16个顺反异构体，实少
所有立体异构体中，全反式的活性最强，其余活性均低侧链的双键必需与环己烯共轭才有活性
结构由苯并二氢吡喃及2位上的13C侧链两部分组成。侧链饱和的为生育酚系列，侧链为（3，7，11）-三烯的为生育三烯酚。维生素E和生育三烯酚又各有四个同系物即α、β、γ、δ。生育酚化合物的生物活性强弱因苯环上取代的甲基数目及位置不同而有差异，活性顺序为α-生育酚>β-生育酚>γ-生育酚>δ-生育酚
天然来源维生素E有三个R型手性碳，为右旋体。常使用的药物为α-生育酚
的醋酸酯（6位），称维生素E。
黄色透明粘稠液体
4,8,12叔碳原子易自动氧化，避光保存
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酯的结构易水解得到α－生育酚
习惯流产、肌营养不良及动脉粥样硬化的防治四、维生素K类维生素K1
基本结构是2-甲基-1,4-萘醌，C-3上有侧链有两个手性中心，C7和C11，且有顺反异构体。
第三十七章水溶性维生素
一、维生素B类维生素B1
又名抗坏血酸
化学名：L（+）-苏阿糖型-2,3,4,5,6-五羟基-2-己烯酸-4-内酯含两个（4、5）手性羰，4个异构体
L（+）-抗坏血酸活性最高应避光、密闭保存
水溶液可发生互变异构，主要以烯醇式存在
有引湿性,碱性溶液中易被氧化和受热破坏体内转变生成活性的硫胺焦磷酸酯用于维生素B1缺乏症，如神经炎、中枢神经系统损伤、食欲不振、消化功能不良、营养不良、心脏功能障碍等。
维生素B2
具连二烯醇结构，具酸性C3-OH>C2-OH强碱条件下内酯水解成酮酸盐
特殊的烯醇结构，还容易释放出氢原子而呈现出强还原性，易被空气中的氧所氧化，生成去氢抗坏血酸。二者可以互相转化，故有氧化型和还原型两种形式，两者有等同的生物学活性。代谢在体内首先被氧化为2，3-二酮古洛糖酸，再被进一步地氧化、分解、代谢多种治疗作用：防治坏血病，各种急、慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗，慢性铁中毒，特发性高铁血红蛋白血症等。三、叶酸类叶酸（新）在水中不溶，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中易溶三部分构成，为2-氨基-4-羟基-6-甲基蝶呤、对氨基苯甲酸和L-谷氨酸，前两部分合称蝶酸。本品是物质代谢过程中催化“一碳单位”转移反应的辅酶构成部分。在叶酸还原酶的催化下，经还原形成四氢叶酸。许多重要物质如嘌呤、嘧啶、核苷酸的合成中，必须有四氢叶酸作为“一碳单位”的供体来参与。叶酸是骨髓红细胞成熟和分裂所必需的物质，用于治疗巨幼红细胞贫血、血小板减少症等。第一章药,圈序论1．剂型、制剂和药剂学的概念（1）剂型：为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式，称为药物剂型，简称剂型。如片剂、丸剂等。(2)制剂：根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式的具体品种，称为药物制剂，简称制剂。如阿司匹林片、维生素C注射液等。(3)药剂学：研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。2剂型的重要性与分类1剂型的重要性（X）（1）剂型可改变药物的作用性质（2）剂型能改变药物的作用速度（3）改变剂型可降低（或消除）药物的毒副作用（4）剂型可产生靶向作用（5）剂型可影响疗效2剂型的分类（1）按给药途径分类：与临床使用密切结合a经胃肠道给药的剂型。有肝脏首过效应，如：口服给药。化学名：为5-羟基-6-甲基-3，4-吡啶二甲醇盐酸盐b不经胃肠道给药的剂型。无肝脏首过效应，如：注射给药剂型、呼吸道给药剂包括三种结构类似的化合物，体内可相互转化型、皮肤给药剂型和黏膜给药剂型、腔道给药剂型。（2）按分散系统分类：便于应用物理化学原理阐明制剂特征溶液型：芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等胶体溶液型：胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等乳剂型：口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等混悬型：合剂、洗剂、混悬剂等气体分散型：气雾剂
微粒分散型：微球剂、微囊剂、纳米囊等固体分散型：片剂、散剂、颗粒剂、丸剂等
在酸中稳定，在碱液中不稳定，可被氧化变色。（3）按制法分类：不能包含全部剂型，不常用在体内均以磷酸酯的形式存在，磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺在体内以辅酶的形式参（4）按形态分类：与氨基酸的转氨基、脱羧和消旋化过程。液体剂型：芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等治疗恶心、呕吐，新生儿遗传性维生素B6依赖综合征，预防贫血和智力减退。固体剂型：散剂、片剂、丸剂、膜剂二、维生素C半固体剂型：软膏剂、糊剂等
气体剂型：气雾剂、喷雾剂等药剂学的分支学科
(1)工业药剂学：是研究制剂工业生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量管理的科学。
(2)物理药剂学：是应用物理化学的基本原理、方法和手段研究有关药物剂型的设计、制备、质量控制等内容的科学。
(3)生物药剂学：是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄机制与过程，阐明药物、剂型和生理因素与药效间关系的科学。又名核黄素。微溶于水
体内以黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）形式存在，广泛参与体内各种氧化还原反应，故能促进糖、脂肪和蛋白质的代谢。核糖醇部分含有3个手性碳。溶液在光照下会发生部分消旋化治疗口角炎、舌炎等宜饭后用维生素B6
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(4)药物动力学：采用数学方法，研究药物吸收、分布、代谢与排泄的体内经时过程与药理强度之间关系的科学。
(5)临床药剂学：以患者为对象，研究合理、有效、安全用药的科学。
第二章药,圈散剂和颗粒剂
（一）粉体学简介1粉体学概念
粉体学是研究固体粒子集合体的表面性质、力学性质、电学性质等内容的应用科学。
2粉体的性质
1粉体的粒子大小、粒度分布和粒径的测定方法⑴粒子大小与粒度分布
定方向径：在显微镜下按同一方向测得的粒子径等价径：粒子外接圆的直径
体积等价径：与粒子的体积相同球体的直径。用库尔特记数法测
有效径：根据沉降公式（Stocks方程）计算所得的直径，又称Stocks径筛分径：用筛分法测得的直径粉体粒径的测定方法：
显微镜法：测定0.5～100um级粒径，一般需测定200－500个粒子库尔特记数法：粒度分布
沉降法：测定有效径，100um以下粒子的测定筛分法：测定范围45um以上
2粉体的比表面积粉体的比表面积常用单位重量的表面积表示。粉体的比表面积是其重要的基本性质，对粉体的吸附作用，溶解速率等都有重要影响。
粉体的比表面积测定方法：直接测定常用方法：气体吸附法。另外还有气体透过法：只能测粒子外部比表面积
⑶粉体的密度真密度M/Vt、粒密度M/（Vt+V内）、松密度M/（Vt＋V内+V间）真密度﹥粒密度﹥松密度
⑷粉体的孔隙率粉体层中孔隙所占的比例测定方法：压汞法、气体吸附法
⑸粉体的流动性评价参数：休止角。休止角是粉体堆积层的自由斜面与水平面形成的最大夹角。休止角越小，流动性越好。
⑹粉体的吸湿性水溶性药物粉末在相对较低湿度环境时一般吸湿量较小，但当相对湿度提高到某一定值时，吸湿量急剧增加，此时的相对湿度称为临界相对湿度（CRH）。
药物吸湿性大小的衡量指标
混合水溶性药物临界相对湿度约等于各水溶性药物临界相对湿度的乘积。水不溶性药物没有临界点，混合水不溶性药物吸湿性具有加和性。
⑺粉体的润湿性固体的润湿性由接触角表示。接触角越小，润湿性越好3粉体学在药剂学中的应用
并非所有情况都是粒子越小越好：有刺激性的药物稳定性差的药物某些长效制剂
吸收不受溶解速率限制的药物。（二）散剂
1散剂的概念和特点
散剂系指一种或多种药物混合制成的粉末状制剂，可供内服也可外用。散剂的分类：（1）按组成药味多少分为单散剂和多散剂（2）按剂量情况分为分剂量散与不分剂量散（3）按用途分为吹散、内服散剂、煮散剂和外用散剂等。特点⑴粉碎程度大，比表面积大、易分散、起效快；⑵外用覆盖面积大，具保护、收敛等作用；⑶制备工艺简单，剂量易于控制，便于小儿服用；⑷储存、运输、携带比较方便。
2散剂的制备
散剂的制备工艺流程是：
物料前处理→粉碎→筛分→混合→分剂量→质量检查→包装与储存（1）物料前处理（2）粉碎
（1）粉碎概念与意义
粉碎是将大块物料破碎成较小的颗粒或粉末的操作过程，其主要目的是减少粒径、增加比表面积。
目的：减少粒径、增加比表面积粉碎的意义在于：①细粉有利于固体药物的溶解和吸收，可以提高难溶性药物的生物利用度；②细粉有利于固体制剂中各成分的混合均匀，混合度与各成分的粒径有关；③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散性，提高制剂质量与药效；④有助于从天然药物中提取有效成分等。
（2）粉碎机理、方法及设备①粉碎机理
粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现。②粉碎方法
A、闭塞粉碎与自由粉碎闭塞粉碎是在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末不能及时排出而继续和粗粒一起重复粉碎的操作。常用于小规模的间歇操作。自由粉碎是在粉碎过程中已达到粉碎粒度要求的粉末能及时排出而不影响粗粒的继续粉碎的操作。常用于连续操作。
B、开路粉碎与循环粉碎开路粉碎是连续把粉碎物料供给粉碎机的同时不断地从粉碎机中把已粉碎的细物料取出的操作。适合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。循环粉碎是使粗颗粒重新返回到粉碎机反复粉碎的操作。适合于粒度要求比较高的粉碎。
C、干法粉碎与湿法粉碎干法粉碎是使物料处于干燥状态下进行粉碎的操作。在药品生产中多采用干法粉碎。湿法粉碎是指在药物中加入适量的水或其它液体进行研磨的方法。
D、低温粉碎是利用物料在低温时脆性增加、韧性与延伸性降低的性质以提高粉碎效果的方法。蜂蜡的粉碎过程中加入干冰。
E、混合粉碎两种以上的物料一起粉碎的操作叫混合粉碎。（3）筛分
筛分是将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。
固体粉末分级
为了便于区别固体粒子的大小，《中国药典》2005年版把固体粉末分为六级。最粗粉—指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；粗粉—指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；中粉—指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；细粉—指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末；最细粉—指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；极细粉—指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。影响筛分的因素归纳如下：
①粒径范围适宜，物料的粒度越接近于分界直径时越不易分离；②物料中含湿量增加，黏性增加，易成团或堵塞筛孔；
③粒子的形状、表面状态不规则，密度小等物料不易过筛；④筛分装置的参数。（4）混合与分剂量
（1）把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合，固一固、固一液、液一液等组分混合。
混合过程三种运动方式。①对流混合②剪切混合③扩散混合。（2）混合方法
常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。对于含有剧毒药品、贵重药品或各组分混合比例相差悬殊的情况应采用“等量递增”的原则进行混合。固体的混合设备大致分为两大类，即容器旋转型和容器固定型。影响混合效果的因素及防止混合不匀的措施
1）组分比例：基本等量且状态、粒度相近的二种药粉混合，经一定时间后即可混匀，混合组分比例悬殊时采用等量递加法(配研法)
2）组分的密度：性质相同、密度基本一致的二种药粉容易混匀，但若密度差异较大时，应将密度小（质轻）者先放入混合容器中，再放人密度大（质重）者，这样可避免密度小者浮于上面或飞扬，密度大者沉于底部而不易混匀。3）组分的吸附性与带电性：有的药物粉末对混合器械具吸附性，影响混合也造成损失，一般应将量大且不易吸附的药粉或辅料垫底，量少且易吸附者后加入。因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂作抗静电剂，如阿司匹林粉中加0.25%～0.5%的硬脂酸镁具有抗静电作用。
4）含液体或易吸湿性组分：散剂中若含有这类组分，应在混合前采取相应措施，方能混合均匀。如处方中有液体组分时，可用处方中其他组分吸收该液体，若液体组分量太多，宜用吸收剂吸收至不显润湿为止，常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决：A.如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），则可用等摩尔无水物代替；B.若是吸湿性很强的药物（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下迅速混合，并密封防潮包装；C.若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。
5）含可形成低共熔混合物的组分的混合
将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称作低共熔现象。此现象的产生不利于组分的混合。
（3）分剂量
方法：目测、重量、容量
3散剂的质量检查与散剂的吸湿性及实例
（1）质量检查：主要检查项目有粒度、外观均匀度、干燥失重、装量差异、卫生学检查。
（2）散剂的吸湿性及防范措施重点在于防潮。
测定CRH的意义:值越大，越不易吸湿；生产及贮藏环境的相对湿度控制在药物的CRH值以下；一般应选择CRH值大的物料作辅料.
倍散是在小剂量的毒剧药中添加一定量的填充剂制成的稀释散，以利于下一步配制。稀释倍数由剂量而定：剂量0.1～0.01g可配成10倍散，剂量0.01～0.001g可配成100倍散，剂量0.001g以下可配成1000倍散。配制1000倍散时应采用逐级稀释法。
1颗粒剂的概念、分类与特点
颗粒剂系指将药物与适宜的辅料制成的颗粒状制剂，分为可溶性、混悬型、泡腾性、肠溶性、缓释性、控释性制剂。
主要特点可直接吞服，也可冲入水中饮人，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度比较快。
2颗粒剂的制备工艺
与片剂相似，但不需压片而是直接将颗粒装袋。
制软材→制湿颗粒→湿颗粒干燥→整粒与分级→装袋2颗粒剂的质量检查主要检查项目外观
粒度：不能通过一号筛与通过五号筛的总和不得超过供试量的15%。
干燥失重：于105℃干燥至恒重，含糖颗粒应减压干燥，减失重量不得超过2%。溶化性装量差异：平均装量或标示装量1.0g及1.0g以下1.0g以上至1.5g
装量差异限度±10%±8%
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药圈会员合买资料，仅供个人学习使用，请不要用于商业！③低取代羟丙基纤维素（L-HpC）它有很好的吸水速度和吸水量。用量2%-5%.④交联聚乙烯吡咯烷酮（亦称交联pVp）在水中迅速膨胀。6.0g以上±5%⑤交联羧甲基纤维素钠（CCNa）与水而膨胀。第三章药,圈片剂⑥泡腾崩解剂利用酸碱中和原理，产生CO2气，使片剂崩解。
第一节概述
崩解剂的加入方法：
一、片剂的概念和特点
1.内加法：崩解剂在制粒时加入，存在于颗粒内部，一经崩解便成细粒。
特点：
2.外加法：崩解剂加于颗粒之间压片，崩解迅速。
①固体制剂②生产的机械化、自动化程度较高③剂量准确④体积小，携带便利，
3.内外加法：既有内加，又有外加。
服用方便⑤也可以满足临床医疗或预防的不同需要片剂的种类和质量要求
4.崩解速度：外加法>内外加法>内加法。
种类：
5.溶出速率：内外加法>内加法>外加法。
1普通压制片：指药物与辅料混合经压制而成的未包衣常释片剂。其片重一般为
4润滑剂
0.1~0.5g。
润滑剂是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称。
2含片：是指含在口腔或颊膜内缓缓溶解产生持久局部作用的片剂。多用于口
助流剂：降低颗粒之间摩擦力，改善粉末流动性。
腔及咽喉疾患，药效发挥迅速。
抗黏剂：防止原辅料粘于冲头表面。
3舌下片：指置于舌下使用的片剂。药物经粘膜吸收，可避免肝脏首过作用。
（狭义）润滑剂：降低药片与冲模孔壁间的摩擦力。
4口腔贴片：指粘贴于口腔，经粘膜吸收后起局部或全身作用的速释或缓释制剂。
①硬脂酸镁用量0.1%-1%.为疏水性物质，用量过大片剂不易崩解或溶出，造
5咀嚼片：指在口中嚼碎后咽下的片剂，这类片剂较适合儿童或吞咽困难的患者。
成片剂的崩解迟缓。不宜用于乙酰水杨酸、某些抗生素及多数有机碱盐类的片剂。
6分散片：系遇水可迅速崩解均匀分散的片剂。
②微粉硅胶为片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。用量0.1%-0.3%
7可溶片：为临用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片剂。
③滑石粉主要作为助流剂使用。用量0.1%-3%。
8泡腾片：指含有泡腾崩解剂的片剂，由有机酸和NaHCO3组成，遇水产生二氧
④氢化植物油是一种润滑性能良好的润滑剂。
化碳气体使片剂迅速崩解。多用于可溶性药物的片剂。
⑤聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁为水溶性润滑剂的典型代表。前者主要使用聚
9阴道片与阴道泡腾片：供放在阴道内产生局部作用的片剂。
乙二醇4000和6000，后者为目前正在开发的水溶性润滑剂。
10缓释片：在水中或规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂。
第三节片剂的制备工艺11控释片：在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速释放药物的片剂
制粒是将粉末状、块状、熔融块状或溶液状的物料制成具有一定形状与大小的粒12肠溶片：用肠溶材料包衣。
片剂的质量要求：①硬度适中；②色泽均匀，外观光洁；③符合重量差异的要求，状物的操作过程。流动性和可压性是制备片剂的两个重要前提条件。制粒的目的：
含量准确；④符合崩解度或溶出度的要求；⑤小剂量的药物或作用比较剧烈的药物，
改善细粉的流动性应符合含量均匀度的要求；⑥符合有关卫生学的要求。
防止多组分药物的离析第二节片剂的常用辅料
防止生产中粉尘飞扬常用辅料分成四大类：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
生产片剂有利于压片压力的均匀传递1填充剂
1湿法制粒压片
填充剂的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片。常用的填充剂
（1）制软材将已混合均匀的原辅材料，用湿润剂或粘合剂湿润或粘合，搅拌有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等。
均匀，制成软材。好软材的标准：捏之成团，压之易散。①淀粉质优价廉，比较常用的是玉米淀粉。可压性较差，若单独作用，会使
（2）制粒压出的药片过于松散。淀粉、糖粉、糊精混合使用。另作崩解剂，淀粉浆作黏合剂。
将制好的软材，通过适宜的筛网即得所需颗粒②糖粉粘和力强，吸湿性强，片剂硬度大，口含片和可溶性片剂中多用（矫
流化沸腾制粒：物料粉末在自上而下的气流作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂
味作用）。
液体由上部向流化床喷雾使粉末聚结成颗粒，同时完成混合、制粒、干燥三个过程，③糊精淀粉的水解产物,黏附力强，硬度大，吸附性强。用量要少，并与糖粉
故称一步制粒。合用为宜（易造成片剂的麻点和水印）。
喷雾干燥制粒：该法是将待制粒的药物、辅料与黏合剂溶液混合，制成合固体量
④乳糖是一种优良的片剂填充剂。无引湿性，适用于具有引湿性的药物。其
约为50%～60%的混合浆状物，用泵输送至离心式雾化器的高压喷嘴，在喷雾干燥器流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。价格昂贵，很少单独使用。
的热空气流中雾化成大小适宜的液滴，热风气流将其迅速干燥而得到细小的、近似球
⑤可压性淀粉亦称为预胶化淀粉，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性形的颗粒并落入干燥器的底部。和干粘合性，并有较好的崩解作用。
高速搅拌制粒：这种方法是使物料的混合、制粒在密闭的不锈钢容器内一次完成。
⑥微晶纤维素（MCC）具有良好的可压性，有较强的结合力，可作为粉末直接（3）湿颗粒干燥
压片的“干粘合剂”使用。
①干燥的概念和方法
⑦无机盐类主要是无机钙盐，常用的为硫酸钙，在片剂辅料中常使用二水硫干燥是利用热能去除湿物料中水分或其他溶剂的操作过程。
酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。干燥的方法
⑧甘露醇流动性差，价格贵。较适于制备咀嚼片。按操作方式连续式和间歇式
2湿润剂和粘合剂
按操作压力真空干燥和常压干燥
湿润剂系指赋形剂本身无粘性，但能诱发待制软材药物的粘性，从而达到制粒、按热量传递方式
压片的目的。
传导干燥：将热能通过与物料接触的壁面以传导方式传给物料，使物料中的湿分
粘合剂系指使无粘性或粘性不足的药物粉末聚结成颗粒，或压缩成型时具有粘性气化并由周围空气气流带走而达到干燥
的赋形剂。
对流干燥：将热能以对流方式由热气体传给与其接触的湿物料，物料中的湿分受
选用湿润剂和粘合剂一定要合适，粘度要适当，不但能使药物制成颗粒，压成片热气化并由气流带走而达到干燥。热空气既是载热体，又是载湿体
剂；还要使片剂外观光滑、崩解度合格才行。辐射干燥：热能以电磁波的形式发射，入射至湿物料表面被吸收而转变为热能，
①蒸馏水蒸馏水是一种湿润剂。不易混合均匀，制成的颗粒硬度不一致，片将物料中的湿分加热气化
剂易出现麻点、不易崩解。最好采用低浓度的淀粉或乙醇代替。介电加热干燥：将湿物料置于高频电场内，由于高频电场的交变作用使物料中的
②乙醇乙醇也是一种湿润剂。可用于遇水易于分解的药物，也可用于遇水黏水分加热、湿分气化
性太大的药物。一般为30%-70%。
其中对流是最常用的干燥方式。
③淀粉浆淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%-15%，并以10%最为常用。
A、常压箱式干燥
④羧甲基纤维素钠（CMC-Na）用作粘合剂，浓度一般为1%-2%，常用于可压
适用于小批量的生产或用于干燥时间要求比较长的物料以及易生碎屑或有爆炸
性较差的药物。
危险的物料。
⑤羟丙基纤维素（HpC）既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片
B、流化床干燥
的粘合剂。
对某些热敏感物料亦可采用。
⑥甲基纤维素和乙基纤维素（MC；EC）甲基纤维素具有良好的水溶性，作为
C、喷雾干燥
粘合剂使用。乙基纤维素不溶于水，在胃肠液中不溶解，常利用乙基纤维素的这一特
对热敏物料及无菌操作时较适合，喷雾干燥器内送入的料液及热空气经过除菌高
性，将其用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。
效滤过器滤过可获得无菌干品，如抗生素粉针的制备。
⑦羟丙基甲基纤维素（HpMC）这是一种最为常用的薄膜衣材料。
D、红外干燥
⑧其它粘合剂明胶溶液、蔗糖溶液、聚乙烯吡咯烷酮（pVp）的水溶液或醇
E、微波干燥
溶液。
干燥的基本原理及影响因素
3崩解剂
干燥过程得以进行的必要条件是被干物料表面所产生的水蒸气分压大于干燥介
崩解剂系指能使片剂在胃肠液中吸湿膨胀，达到迅速崩解作用的赋形剂。除了缓
质的水蒸气分压。
（控）释片以及某些特殊作用的片剂(口含片、长效片、舌下片、植入片)等可不加崩
物料中水分的性质：
解剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。
①平衡水与自由水
①干淀粉是一种最为经典的崩解剂，较适用于水不溶性或微溶性药物的片
平衡水：干燥除不去的水分
剂，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透
自由水：干燥能除去的水分
入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。先干燥，含水量<8%.用量一般为
②结合水与非结合水
干颗粒的5%-20%
③干燥速率及影响因素
②羧甲基淀粉钠（CMS-Na）吸水膨胀作用非常显著，是一种性能优良的崩解
干燥分恒速干燥阶段和降速干燥阶段。
剂。用量1%-6%.1.5g以上至6.0g±7%药圈，药学人员的圈子！www.yaoq.net第45页
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恒速干燥阶段干燥速率主要受物料外部条件的影响，取决于水分在物料表面的末，混合时按等量递加稀释法混合。可溶性成分在颗粒之间的迁移。克服的办法：在汽化速率，其强化途径有提高空气温度或降低空气中湿度；改善物料与空气的接触情干燥时经常翻动颗粒。况。传导干燥：将热能通过与物料接触的壁面以传导方式传给物料，使物料中的湿分
降速干燥阶段干燥速率主要由物料内部水分向表面的扩散速率所决定。其强化气化并由周围空气气流带走而达到干燥途径有提高物料温度；改善物料的分散程度。介电加热干燥：将湿物料置于高频电场内，由于高频电场的交变作用使物料中的
④整粒与混合水分加热、湿分气化颗粒在干燥的过程中，由于叠压的原因，部分粘联成块，因而在干燥后，必须重第四节包衣新过1遍筛，未通过筛网的硬块或粗粒，应加以适当的捣碎，再过一次筛网。整好后1包衣的目的和种类的颗粒，加入适宜的润滑剂和其他赋形剂。总体混合均匀后，方可压片。在片剂表面包以适宜材料的过程称包衣
⑤压片根据片重，选择冲模的大小。根据包不包衣，选择平冲模还是深凹冲模。目的①控制药物在胃肠道的释放部位片重的计算：在压片前应该计算片重②控制药物在胃肠道的释放速度2干法压片③掩盖苦味或不良气味干法直接压片包括结晶压片、干法制粒压片、粉末直接压片④防潮避光隔离空气以增加药物的稳定性a结晶压片⑤防止药物的配伍变化b干法制粒压片对于对湿热较敏感，可压性及流动性皆不好的药物采用干法制⑥改善片剂的外观粒压片，即将药物粉末及必要的敷料混合均匀后，用适宜的设备压成固体，然后粉碎，种类糖衣和薄膜衣，薄膜衣又分为胃溶型、肠溶型和水不溶型最后压成片剂。2包衣的方法
c粉末直接压片避开制粒过程将药物粉末直接压片。这种方法要求敷料具有相①滚转包衣法又称锅包衣法，其主要构造包括：莲蓬形或荸荠形的包衣锅、动当好的可压性和流动性，并与一定量的药物混合后仍保持这种较好性能，这种敷料有力部分和加热鼓风及吸粉装置等三大部分，包衣锅的中轴与水平面一般呈30°～45°。微晶纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶、喷雾干燥乳糖等。
3影响片剂成型的因素加热鼓风及吸粉装置中的加热方式有两种，一种是空气经过电热丝预热后吹入锅内；⑴药物的可压性若药物可塑性大则可压性好，若药物弹性较强则可压性差。另一种是采用电热丝直接对锅体加热。⑵药物的熔点及结晶形态药物的熔点低，片剂的硬度大，但熔点过低，容易粘②悬浮包衣法又称流化或沸腾包衣法。优点：冲。A自动化程度高
立方晶系易于成型；鳞片状或针状结晶容易分层裂片；树枝状可压性好但流动性B包衣速度快、时间短、工序少极差。C整个包衣过程在密闭的容器中进行，无粉尘，环境污染小。⑶黏合剂和润滑剂黏合剂用量愈大，愈易成型，但太大会造成片剂硬度过大。③压制包衣法可避免水分、高温对药物的不良影响润滑剂在常用量对成型影响不大，但量继续增大会造成片剂硬度降低。3包衣的材料和工序⑷水分颗粒中含有适量的水分，在压缩时起到一定润滑作用，易于片剂成型，⑴糖衣但水分含量太大会造成粘冲。①包隔离层目的是形成一层不透水的屏障，防止糖浆中的水分浸入片芯。所用⑸压力一般情况压力愈大，片剂愈易成型，硬度增大，但压力超过一定范围对材料有：玉米朊液、虫胶液、邻苯二甲醋酸纤维素（CAP）液、明胶浆或阿拉伯胶浆。硬度影响不大。加压时间延长有利于成型，并使硬度增大。明胶浆或阿拉伯胶浆不防潮，邻苯二甲醋酸纤维素是肠溶性的要控制好隔离层厚度，4片剂制备中可能出现的问题及解决办法否则影响在胃中崩解，最好选用玉米朊。⑴裂片常见的形式是顶裂。造成的原因：压力分布的不均匀以及由此而带②包粉衣层交替加糖浆和滑石粉，目的是尽快消除片剂的棱角来的弹性复原率的不同，是造成裂片的主要原因。③包糖衣层在粉衣层表面再包糖衣层，使其表面光滑平整。所用材料为稀糖浆。
解决裂片问题的关键是换用弹性小、塑性大的敷料，从整体上降低物料的弹性复④包有色糖衣层目的是使片剂美观和便于识别。所用材料为稀糖浆和食用色素。原率。另外，颗粒中细粉太多、颗粒过干、黏合剂粘性较弱或用量不足、片剂过厚以⑤打光目的是增加片剂的光泽和表面疏水性。所用材料为川蜡。及加压过快也可造成裂片。
⑵松片⑵薄膜衣所谓松片，一是片剂成型后不结实，稍加外力片剂便松散了，另是基本上不成型。A胃溶型薄膜衣所用材料为①羟丙基甲基纤维素（HPMC），是最为常用的薄膜包前面讨论的影响片剂成型的因素都决定了片剂是否会松片。衣材料，膜性能好。②羟基丙基纤维素（HPC）可避免用有机媒，但有一定吸湿性，
⑶粘冲干燥时黏度大影响外观。③丙烯酸树脂VI号目前国内较为常用④聚乙烯吡咯烷酮出现粘冲的主要原因：颗粒不够干燥或物料易于吸湿、润滑剂选用不当或用量（PVP）有黏结和吸湿现象。不足以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等，应根据实际情况确定原因加以解决。B肠溶型薄膜衣
⑷片重差异超限肠溶衣在胃酸中（pH—1.5～3.5）不溶解，在肠液中（pH4.7～6.7）可溶解，这产生的原因及解决的办法是①颗粒流动性不好，应重新制粒或加入较好的助流剂样就保证了药物在胃酸中不被破坏，不对胃产生刺激作用，而在肠液中崩解释放出药②颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊，应除去过多的细粉或重新制粒③加料斗物，被肠道吸收，发挥疗效。内的颗粒时多时少，造成加料斗的重量波动，应保持加料斗内始终有1/3量以上颗粒肠溶衣所用包衣材料有邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤④冲头与模孔吻合性不好，应更换冲头、模圈。维素（HPMCP）、邻苯二甲酸聚乙醇酯、丙烯酸树脂等。
⑸崩解迟缓C水不溶型薄膜衣所用包衣材料有乙基纤维素和醋酸纤维素崩解机理简介第五节片剂的质量检查、处方设计及举例影响崩解的因素①原敷料的可压性，可压性强的原敷料被压缩时易发生塑性变1片剂的质量检查形，片剂崩解较慢②颗粒的硬度，硬度较小时，易因受压而破碎，片剂的崩解较慢③⑴外观性状应完整光洁、色泽均匀、无杂斑、无异物压片力，压片力适中，否则片剂过硬，难以崩解④表面活性剂，加入表面活性剂可改⑵片重差异应符合药典规定。具体检查方法：取20片，精密称定每片的片重并善湿润性，但对于易被水湿润的药物如果加入表面活性剂，不必要地降低了液体的表求得平均片重，然后以每片片重与平均片重比较，超出差异限度的药片不得多于2片，面张力，不利于水分透入，不易崩解⑤润滑剂，片剂中常用的疏水性润滑剂，可能严并不得有一片超出限度1倍。重影响片剂的湿润性，造成崩解迟缓。在实际应用中，应对润滑剂的品种、用量、混平均片重0.30克以下，重量差异限度+-7.5%；平均片重0.30克及以上，重量差合强度、混合时间严格控制。⑥黏合剂，粘合力越大，崩解时间越长⑦崩解剂，品种、异限度+-5%用量、加入方法等不同，崩解效果不同⑧片剂的贮存条件，贮存后，崩解时间延长⑶脆碎度
⑹溶出超限⑷崩解时限凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的制剂，不再进行崩解时限Noyes-Whitney方程（溶出理论）可说明剂型中药物溶出的规律。Noyes-Whitney检查。方程的形式是：dC/dt=kSCs方法：中国药典采用升降式崩解仪。除另有规定外，取6片，启动崩解仪进行检式中:dC/dt为溶出速度；k为溶出速度常数；S为溶出质点暴露于介质的表面积；查，各片均应在15分钟内全部崩解，如有一片不完全，应另取6片重复，均应符合Cs为药物的溶解度。规定。此式表明，药物从固体剂型中的溶出速度与溶出速度常数k、药物粒子的表面积S、中国药典规定压制片、糖衣片、薄膜衣片的崩解时限为15min、60min、30min药物的溶解度Cs成正比。上述能够促使崩解加快的因素，一般也能加快溶出。⑸溶出度或释放度溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂
造成的主要原因是：片剂不易崩解和药物难溶溶出度的判断标准：改善的办法：①用适宜的崩解剂；6片中，每片的溶出量按标示量计算，均不低于规定限度②药物微粉化，增加表面积；6片中，如有1～2片低于规定限度，但不低于规定限度－10％，且其平均溶出③制备研磨混合物疏水性药物与大量水溶性敷料共同研磨，防止疏水性药物粒量不低于规定限度，仍可判断符合规定子聚集；6片中，如有1～2片低于规定限度，其中仅有1片低于规定限度－10％，但不
④制成固体分散物使难溶性药物以分子或离子形式分散在易溶性的高分子载体低于规定限度－20％，且其平均溶出量不低于规定限度时，应另取6片复试；初、复中。试的12片中有1～3片低于规定限度，其中仅有1片低于规定限度－10％，但不低于
⑤吸附于载体后压片规定限度－20％，且其平均溶出量不低于规定限度，也可判断符合规定⑺含量不准⑹含量均匀度指小剂量药物在每个片剂中的含量是否偏离标识量以及偏离的程每片含量不准，高低波动较大，而片重差异又合乎要求，这主要是在制软材前混度。主要原因是混合不匀和可溶性成分的迁移。料时间不足而使混料不够均匀或由于部分药品相对密度（比重）较大造成的。克服的检查含量均匀度：办法：可适当延长混料时间；用量小相对密度（比重）大的药物，事先粉碎成极细粉片剂、胶囊剂或注射剂无菌粉末，每片（个）标示量不大于25mg或主药含量不
大于每片（个）重量25％者；
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凡检查含量均匀度的制剂不再检查重（装）量差异二、滴丸剂结果判断：A+1.80S≤15.0，符合规定概念与特点A+S＞15.0，不符合规定概念滴丸剂系指固体或液体药物与适当物质加热熔化混匀后，滴入不相混溶的A+1.80S＞15.0，且A+S≤15.0，取20片复试。计算30片冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服。如A+1.45S≤15.0，符合规定特点①设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；②工艺A+1.45S＞15.0，不符合规定条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基2、片剂的处方设计与举例质后，可增加其稳定性；③基质容纳液态药物量大，可使液态药物固化；④用固体分例：复方乙酰水杨酸片散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点；⑤发展了耳、眼科用药新剂①本品中加入乙酰水杨酸量1%的酒石酸，有效地减少乙酰水杨酸水解，避免水型杨酸对胃黏膜的刺激；常用基质
②本品中三种主药（乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、咖啡因）混合易产生低共熔现象，所以采用分别制粒的方法；
③乙酰水杨酸的水解受金属离子的催化，不得使用硬脂酸镁，因而采用5%滑石粉作为润滑剂。用尼龙筛网制粒。
制备方法第四章药,圈胶囊剂、滴丸剂和小丸
用滴制法一胶囊剂
冷凝液：液状石蜡、植物油、甲基硅油和水等1胶囊剂的概念、特点
制备要点：胶囊剂系指药物装于空胶囊中制成的制剂。空胶囊一般均以明胶为主要原料，但
三、小丸近年来也曾试用甲基纤维素、海藻酸钙、PVA、变性明胶以及其他高分子材料制成，
概念：球状或类球状固体制剂粒径0.5～3.5mm以改变其溶解性或达到肠溶的目的。
特点：由于在胃肠道的分布面积较大，吸收较快，可以制成速释小丸制剂；可以胶囊剂具有下列特点：
对小丸进行包衣处理或加入适当的阻滞材料，制成缓释微丸。①掩盖药物不适的苦味及臭味
制备方法较多如沸腾制粒法、滚圆法、包衣锅法等②药物的生物利用度高。
关于滴丸和小丸的错误表述是③提高药物稳定性。
A．普通滴丸的溶散时限要求是：应在30min内全部溶散④能弥补其他固体剂型的不足。
B．包衣滴丸的溶散时限要求是：应在1h内全部溶散⑤可延缓药物的释放和定位释放药物。
C．可以将微丸制成速释小丸，也可以制成缓释小丸但是，必需注意，凡药物的水溶液或稀乙醇溶液，均不宜填充于胶囊中，因易使
D．可以用挤出滚圆法、沸腾制粒法、包衣锅法制备小丸胶囊溶化；易溶性药物和刺激性较强的药物，均不宜制成胶囊剂，因胶囊剂在胃中溶
E．小丸的直径应大于2．5mm化时，由于局部浓度过高而刺激胃粘膜。风化药物可使胶囊软化，潮解药物可使胶囊
答案：E过分干燥而变脆，都不宜作胶囊剂。
有关滴丸剂、小丸的错误表述是2胶囊剂的分类
A．滴丸剂的水溶性基质有聚乙二醇6000、泊洛沙姆硬胶囊剂：系将固体药物填充于空硬胶囊中制成。硬胶囊呈圆筒形，由上下配
B．滴丸剂的脂溶性基质有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯套的两节紧密套合而成，其大小用号码表示，可根据药物剂量的大小而选用。
c．滴丸剂的冷凝液有液体石蜡、甲基硅油软胶囊剂：是将一定的药物溶于适当敷料中，再用压制法（或滴制法）使之密封
D．灰黄霉素滴丸采用了固体分散技术，其目的是为了获得缓释效果于球型或橄榄型的软质胶囊中。
E小丸的粒径应为O.5-3.5mm缓释胶囊：在水中或规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的胶囊剂
控释胶囊：在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速释放药物的胶囊剂
第五章药,圈栓剂肠溶胶囊：在胃液中不溶，仅在肠液中溶化、吸收的胶囊，称为肠溶胶囊。
一、概述胶囊剂主要供口服，但近年来也有用于直肠等腔道给药的，用法类似于栓剂。
1栓剂的概念3胶囊剂的制备
栓剂系指药物与适宜基质制成的具有一定形状的供人体腔道内给药的固体制剂。A硬胶囊剂的制备
2栓剂的特点①空胶囊的制备
（1）.栓剂应有适宜的硬度和韧性，无刺激性；空胶囊的组成空胶囊的主要成囊材料是明胶；为增加韧性与可塑性，一般加入（2）.引入腔道后，在体温条件下应能熔融、软化或溶解，且易与分泌物混合，增塑剂如甘油、山梨醇、CMC－Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等；为减小流动性、增加胶冻力，可加入增稠剂琼脂等；对光敏感的药物，可加遮光剂二氧化钛；此外还加入着逐渐释放药物；
（3）.栓剂可作为局部治疗，通常将润滑剂、收敛剂、局麻剂、甾体、抗菌药物色剂和防腐剂等。
制成栓剂，起通便、止痛、止痒抗消炎作用。空胶囊的制备工艺溶胶→蘸胶→干燥→拔壳→切割→整理，生产环境洁净度应（4）.全身作用的栓剂，可避免肝脏首过效应。达10000级，温度10℃-25℃，相对湿度35%-45%。
3栓剂的种类空胶囊的规格空胶囊共有8种规格，但常用的为0～5号，随号数由小到大，
直肠栓、阴道拴、尿道栓、鼻用栓、耳用栓等容积由大到小。
4栓剂的质量要求：②填充物料的制备、填充与封口药物与基质应混合均匀，外形应完整光洁，无刺激性；塞入腔道后应能融化、软大多数药物由于流动性差等方面的原因，均需加一定量的稀释剂、润滑剂等敷料
化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用；有适宜的硬度，才能形成满足填充的要求。
胶囊规格的选择一般宜先测定待填充物料的堆密度，然后根据应装剂量计算该以免在包装、储存或使用时变形。
二、栓剂基质物料容积，以决定应选胶囊的号数。号数越大，容积越小。（一）理想基质的要求B软胶囊剂的制备
1.室温时具有适宜的硬度，塞入腔道时不致变形或碎裂，在体温下易软化，融化①影响软胶囊成型的因素软胶囊是软质囊材包裹液态物料或溶解；A囊壁组成的影响囊壁具有可塑性与弹性是软胶囊剂的特点，它由明胶、增塑2.与药物混合后不起反应，不影响主药的作用与含量测定；剂、水组成，其重量比例通常是干明胶∶干增塑剂：水=1∶0.4～0.6∶1。增塑剂用
3.对粘膜无不良影响（刺激、毒性、过敏）。局部作用栓剂应缓慢释药，全身作量过低，囊壁会过硬。
用栓剂应快速释药；B所包药物与附加剂的影响液体药物若含水5%或为水溶性、挥发性、小分子有
4.基质性质稳定，贮藏过程中不发生理化性质变化，不易霉变等；机物能使囊材软化或溶解；醛可使明胶变性，均不宜制成软胶囊。液态药物PH以2.5～
5.具有润湿或乳化性质，能容纳较多的水； 7.5为宜，否则明胶水解或变性。
6.适用于热熔法及冷压法制备栓剂； C所包含药物为混悬液时对胶囊大小的影响为便于成型一般要求尽可能小一
7.油性基质的酸价应在0.2以下，皂化价应在200～245之间，碘价低于7，熔些。为求得适宜的软胶囊大小，可用“基质吸附率”来计算，即1克固体药物制成混
悬液时所需液体基质的克数。根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合均匀，测点与凝固点之差要小。
（二）油脂性基质定其堆密度，便可决定制备一定量的混悬液所需模具的大小。
天然产物可可豆脂②软胶囊的制备方法滴制法和压制法
半合成脂肪酸甘油酯椰油酯、棕榈酸酯、山苍子油脂、硬脂酸丙二醇酯4胶囊剂的质量检查与举例
可可豆脂：A质量检查
（1）天然产物，化学组成为脂肪酸甘油酯，无刺激性，可塑性好，在体温下迅项目限度
外观胶囊外观应整洁速熔化；
（2）具有多晶型（αββ′γ），加热与冷却速度快结晶转型，熔点降低，故异臭。
使用时应缓慢加热至2/3的可可豆脂熔化，让余热使其全部熔化，以防止晶型转化，装量差异平均重量在0.30g
+降低熔点；以上，-7.5%。
（3）每100g可可豆脂可吸收20～30g的水分（可可豆脂的水值）。
崩解时限硬胶囊剂：30分钟
(三）水溶性基质
软胶囊剂：60分钟
塞入腔道后延长药物的疗效肠溶胶囊剂：60甘油明胶
水：明胶：甘油＝10：20：70
药圈，药学人员的圈子！www.yaoq.net第47页
药圈会员合买资料，仅供个人学习使用，请不要用于商业！置换价即栓剂中药物与同体积基质的重量之比，由此可得题中栓剂中与药物同体加入抑菌剂积基质重量分别为O．2g、O．1g，故而需加入可可豆脂的重量分别为：不能与鞣酸、重金属盐等配伍(2—0．2)×lO=18g聚乙二醇类（PEG）低熔点基质：PEG1000∶PEG4000（96∶4）(2—0．1)×10=19g高熔点基质：PEG1000∶PEG4000（75∶25）例：制备0.2g的鞣酸肛门栓10枚，肛门栓的模型一般为2g，鞣酸的置换价1.6，为避免刺激性可加入20%的水不能与银盐、鞣酸、氨替比林、奎宁、水杨酸、乙酰水杨所以此处方中可可豆脂的重量（x）为：x=（G-W/f）n=（2–0.2/1.6）×10=18.75g酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。B栓剂的制备方法非离子型表面活性剂类聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类，商品名Myri52,商品代号热熔法冷压法捏搓法“S-40”；泊洛沙姆，商品名普朗尼克（Pluronic），常五、栓剂的质量评价用型188型。重量差异平均粒重（g）重量差异限度（﹪）（四）附加剂1.0及1.0以下±101.表面活性剂：增加药物的亲水性；1.0～3.0±7.52.抗氧剂：抗氧化作用；3.0以上±53.防腐剂：含水性溶液的栓剂的防腐抑菌；融变时限脂肪性基质栓剂：30分钟；水溶性基质4.硬化剂：加入白蜡、鲸蜡等调节硬度；的栓剂：60分钟5.乳化剂：乳化作用；微生物限度直肠给药栓剂细菌数每1g不得过10006.着色剂：着色；个，霉菌和酵母菌数每1g不得过100个，7.增稠剂：常用氢化植物油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝等；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃8.吸收促进剂：非离子表面活性剂等希菌每1g不得检出。三、栓剂的作用及影响栓剂中药物吸收的因素栓剂的特点体外溶出试验与体内吸收试验体内吸收试验：反映生物利用度局部作用和全身作用第六章药,圈软膏剂、眼膏剂和凝胶剂栓剂作全身治疗与口服制剂比较，有如下特点：第一节软膏剂①药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性；1软膏剂的概念与分类②对胃粘膜有刺激性的药物可用直肠给药，可免受刺激；定义软膏剂系指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制③药物直肠吸收，不象口服药物受肝脏首过作用破坏；剂。常用基质分为油脂性、水溶性和乳剂型基质，其中用乳剂基质制成的易于涂布的④直肠吸收比口服干扰因素少；软膏剂亦称乳膏剂。⑤栓剂的作用时间比一般口服片剂长分类按分散系统可分为三类：即溶液型、混悬型、乳剂型。⑥对不能或者不愿吞服片、丸及胶囊的病人，尤其是婴儿和儿童可用此法给药；软膏剂的质量要求：⑦对伴有呕吐的患者的治疗为一有效途径。A应均匀、细腻、涂于皮肤上无粗糙感栓剂给药的主要缺点是使用不如口服方便；栓剂生产成本比片剂、胶囊剂高；生B应具适当的粘稠性，易于涂布于皮肤或粘膜等部位产效率低。C应性质稳定，无酸败、变质等变质现象影响栓剂中药物吸收的因素D无刺激性、过敏性及其它不良反应1.生理因素：E用于创面的软膏剂还应无菌（1）用药部位不同，影响药物的吸收与分布。距肛门约2cm处，则50﹪-75﹪2软膏剂的基质的药物不经门肝系统，可避免首过作用。软膏剂常用的基质分为三类：油脂性基质、乳剂型基质、水溶性基质（2）直肠液的pH值7.4，且无缓冲能力，直肠液的pH是由进入直肠的药物决油脂性基质：定的。特点：促进皮肤水合作用，对皮肤有保护软化作用，能与较多药物配伍，不易长（3）直肠内无粪便存在有利于药物的吸收。药物在直肠保留时间越长，吸收越菌；适用于表皮增厚、角化、皲裂等慢性皮损和某些感染性皮肤病的早期。缺点是油完全。腻性大，吸水性差，与分泌物不易混合，不易洗除，药物释放性能差，往往影响皮肤2.药物的理化性质：的正常生理，故不适用于有渗出液的皮肤损伤。油脂性基质可用于水不稳定药物，加（1）溶解度：水溶性大的药物吸收较多,难溶性的药物可用其溶解度大的盐类或入表面活性剂可增加吸水性，常用作乳剂型基质中的油相。衍生物制成油溶性基质的栓剂。油脂性基质（2）粒径：混悬型栓剂，药物的粒径小有利于吸收，因此应将药物微粉化。烃类凡士林可单独作软膏基质；仅能（3）脂溶性与解离度：脂溶性好、不解离的药物最易吸收；弱酸性药物pKa﹥4.3，吸收约5％的水分；加适弱碱性药物pKa﹤8.5吸收均较快，但弱酸性药物pKa﹤3，弱碱性药物pKa﹥10吸收量羊毛脂、胆固醇和高级则慢；而药物的解离度与溶液的pH有关，故降低酸性药物的pH或升高碱性药物的脂肪醇能增加吸水性pH均可增加吸收。固体石蜡调节稠度3.基质与附加剂液状石蜡调节稠度全身作用栓剂，要求药物在腔道内能从基质中迅速释放、扩散、吸收，实验证明，油脂类植物油基质的溶解特性与药物相反时，有利于药物的释放，增加吸收。即水溶性药选择油溶类脂类羊毛脂具有良好的吸水性；可增性基质、脂类或脂溶性选择水性基质，释药快，则吸收快。加凡士林的吸水性；辅助另外加入表面活性剂可促进吸收，不同的表面活性剂促进吸收的程度是不同的，乳化剂；常用含水30％羊如以乙酰水杨酸为模型药，以半合成的脂肪酸酯为基质，分别加入几种表面活性剂制毛脂成栓剂，由动物体内生物利用度数据证明，促进吸收的顺序为十二烷基硫酸钠（0.5%）蜂蜡与鲸蜡在o/w乳剂基质中起增加＞聚山梨酯80＞十二烷基硫酸钠（0.1%）＞司盘80＞烟酸乙酯。稳定性与调节稠度的作用四、栓剂的制备
硅酮对药物的释放与穿透皮肤A处方设计应考率的问题的性能较羊毛脂与凡士林用药目的、药物
快基质选择：一般说来，局部用药应选熔化、液化慢，释放慢、使药物不被吸收的不宜做眼膏基质基质；全身用药则宜选能加速释放与吸收的基质。乳剂型基质置换价：置换价是用以计算栓剂基质用量的参数。药物的重量与同体积基质重量
乳剂型基质的组成、种类和特点
之比值称为该药物对某基质的置换价。测定方法如下：做纯基质栓，称其平均重量为
组成水相、油相及乳化剂
G，另制药物含量为C%的含药栓，得平均重量为M，每粒平均含药量为W=M×C%，则
特点油腻性小，易涂布，易洗除。不适宜与水
可用下式计算某药物对某基质的置换价f：
不稳定药物
f=W/[G-(M-W)]
种类W/OO/W
用测定的置换值可以方便的计算出该种含药栓所需基质的重量X：X=(G-W/f)×n
W/O型基质：与冷霜相似，一般可吸收这里W表示处方中药物的剂量，n为拟制备栓剂枚数。
100%水分或溶液，不易清除。
A．18g
O/W型乳剂基质B．19g
①含水量大，能与水混合，药物的释放与
C．20g
对皮肤的可透性较W/O型基质好。D．36g
②具有反向吸收作用，忌用于糜烂、溃
E．38g
疡、水疱及脓疱症。
某药的置换价为0．8，当制备栓重2g、平均含药O．16g的10枚栓剂时，需加
③易蒸发失水变硬，常需加入保湿剂（甘
入基质可可豆脂
油、丙二醇和山梨醇等）。
某药的置换价为1．6，当制备栓重2g、平均含药0．16g的l0枚栓剂时，需加
④因外相是水，易霉变，需加防腐剂（羟
入基质可可豆脂
苯酯类、氯甲酚、三氯叔丁醇和洗必泰等）
答案：A、B
解析：本组题考查栓剂置换价的计算。
乳剂型基质常用的乳化剂和稳定剂
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药圈会员合买资料，仅供个人学习使用，请不要用于商业！应按最低装量检查法和微生物限度检查法对凝胶剂进行装量和微生物检查。一价皂：O/W型乳化剂如三乙醇胺皂有关凝胶剂的错误表述是阴离子型表面活性剂A．凝胶剂有单相分散系统和双相分散系统之分多价皂：W/O型乳化剂如：硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝B．混悬凝胶剂属于双相分散系统等C．卡波姆是凝胶剂的常用基质材料高级脂肪醇与脂肪醇高级脂肪醇：十六醇、十八醇（硬脂醇）：用于O/W基质D．卡波姆溶液在pHl～5时具有最大的黏度和稠度硫酸酯类：中增加乳剂的稳定性和稠度E．盐类电解质可使卡波姆凝胶的黏性下降脂肪醇硫酸酯类：十二烷基硫酸酯钠（SLS或SDS）O/W型答案：D乳化剂下列关于凝胶剂的叙述正确的是多元醇酯类单硬脂酸甘油酯:与O/W型乳化剂合用起稳定作用A凝胶剂是指药物与适宜辅料制成的均一、混悬或乳剂的乳胶稠厚液体或半固体脂肪酸山梨酯：司盘W/O型乳化剂制剂聚山梨酯类：吐温O/W型乳化剂B凝胶剂只有单相分散系统聚氧乙烯醚类平平加O、OPO/W型乳化剂C氢氧化铝凝胶为单相凝胶系统D卡波姆在水中分散即形成凝胶水溶性基质：甘油明胶、纤维素衍生物类、聚乙二醇类
E卡波姆在水中分散形成浑浊的酸性溶液必须加入NaOH中和，才形成凝胶剂特点：无油腻性，易洗除，药物释放快。有利于分泌物排除；也常用作腔道粘膜
AE或防油保护性软膏的基质。润滑性差。基质中水分易蒸发且易霉变，须加保湿剂及防肥皂类：腐剂。
PEG：固体PEG（4000、3350）与液体PEG（400）合用。
①常用配比为：PEG400∶PEG3350=6∶4， PEG400∶PEG4000=1∶1。②久用引起皮肤脱水产生干燥感，
③与苯甲酸、水杨酸、鞣酸等络合，使基质软化，并降低防腐剂活性3软膏剂制备方法：研和法、熔和法、乳化法
1.研和法：①可溶性药物用水、甘油溶解，用羊毛脂吸收后再加入油性基质中，②基质的熔点较低，药物对热不稳定不溶性药物量少（小于5%）时，用适量液体石蜡过植物油研磨后再加入到基质中研合。③基质的熔点较低，药物对热不稳定2.熔和法：基质的熔点较高，药物对热稳定的软膏的制备。3.乳化法：适用于乳剂型软膏剂的制备。4软膏剂质量评价粒度不得检出大于180um的粒子装量平均装量每个容器装量第七章药,圈气雾剂、膜剂和涂膜剂
第一节气雾剂
A气雾剂的概念与特点
概念系指将药物与适宜的抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密闭容器中制成的澄明液体、混悬液或乳浊液，使用时借抛射剂的压力将内容物呈雾粒喷出的制剂。
优点：①直接达到作用部，位起效快②提高了药物的稳定性③避免肝脏首过效应，提高了药物的生物利用度④使用方便⑤可减少对创面的刺激性⑥给药剂量准确，通过控制喷出药物的物理形态，可获得不同的治疗效果。缺点：①成本较高②遇热和受撞击后可能发生爆炸③具有一定毒性，不适宜心脏病患者作为吸入气雾剂使用④干扰因素较多，吸收不完全且变异性较大⑤多次喷射于受伤的皮肤或其它创面，可引起不适或刺激。B气雾剂的分类1按分散系统分类：溶液型气雾剂；混悬型气雾剂；乳剂型气雾剂2按相的组成分类：二相气雾剂、三相气雾剂）以下不少于标示装量不少于标示装量的93%3按医疗用途分类：吸入用气雾剂、皮肤与黏膜用气雾剂、空间消毒与杀虫用气50g（ml）不少于标示装量不少于标示装量的95%雾剂）以上不少于标示装量不少于标示装量的97%C质量要求：①应无毒性、无刺激性②抛射剂为低沸点液体③气雾剂容器应能耐受所需的压力，每压一次，必须喷出均匀的细雾状的雾滴或雾粒，并释放出准确的剂微生量④泄露和爆破应符合规定，确保使用安全⑤烧伤、创伤、溃疡用气雾剂应无菌。物限度D吸入气雾剂中药物的吸收无菌用于严重烧伤或严重创伤的软膏剂与乳膏剂影响吸收的因素主药a药物的性质小分子量药物吸收快；脂溶性高的药物吸收快。吸湿性妨碍吸收。含量b药物的微粒大小较粗的微粒吸收少；微粒太细，大部分由呼气排出，因此大小物理熔点；粘度与稠度；酸碱度；物理外观应适宜，应控制在0.5～5um.性质E气雾剂的组成由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门组成刺激I抛射剂性i抛射剂应具备的条件①为适宜的低沸点液体，常温下蒸气压大于大气压②无毒稳定性，无致敏性和刺激性③不与药物、附加剂发生反应④不易燃、不易爆⑤无色、无味、性无臭⑥价格便宜，便于大规模生产。药物ii抛射剂的分类：氟氯烷烃、碳氢化合物、压缩气体释放与经氟氯烷烃:氟利昂皮扩散实碳氢化合物验压缩气体：惰性气体：CO2,N2第二节眼膏剂与凝胶剂氢氟氯烷烃与氢氟烃一、眼膏剂II药物与附加剂概念眼膏剂系指药物与适宜基质制成供眼用的无菌软膏剂。F气雾剂的制备特点1）眼膏基质无水、化学惰性，适用于配制遇水不稳定的药物，如抗生素；处方设计2）较滴眼剂在结膜囊内保留时间长，属缓释长效制剂；1.溶液型气雾剂3）能减轻眼睑对眼球的摩擦，有助于角膜损伤的愈合，常用于眼科术后用药；在抛射剂与潜溶剂中能溶解的药物制成溶液型气雾剂，是应用最多的一种气雾4）缺点是有油腻感，视力模糊质量要求：眼膏剂应均匀、细腻，易涂于眼部；对眼部无剌激性；无微生物污染，剂。（1）抛射剂在处方中约占20%-65%，比例大，雾滴小。成品不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。用于眼部手术或创伤的不得加入抑菌剂或（2）全身作用气雾剂雾粒大小在0.5～1μm为宜，局部作用气雾剂雾粒大小在抗氧剂。3～10μm为宜。常用基质：黄凡士林：液状石蜡：羊毛脂＝8：1：1
2.混悬型气雾剂制备：1制备眼膏剂应在避菌的环境中进行，注意防止微生物污染。所用的容器、
在抛射剂与潜溶剂中均不溶的固体药物制成混悬型气雾剂。包装材料严格灭菌。基质应融化后滤过，并经150℃灭菌至少1小时。
（1）药物的微粒形式分散于抛射剂中，微粒粒度应在5μm以下，不得超过102眼膏剂中所用的药物，溶于基质或基质组分的可制成溶液型；不溶性药物先研
μm。成极细粉末，并通过9号筛，再与基质混合制成混悬型。
（2）含水量应极低，应在0.03%以下。检查项目：装量、金属性异物、颗粒细度、无菌、微生物限度等。
（3）药物的溶解度越小越好。（在抛射剂中的）二、凝胶剂
（4）调节抛射剂与混悬微粒的密度尽量相等。 概念系指药物与适宜的敷料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体
（5）为了使药物均匀分散需加入润湿剂（表面活性剂），分散剂和助悬剂。制剂。
3.乳剂型气雾剂分类：单相分散系统和双相分散系统
在抛射剂与潜溶剂中均不溶的药物制成混悬型气雾剂。混悬型：双相分散系统
（1）一般抛射剂为内相，药物溶液为外相，并加入适宜的乳化剂。常用基质：卡波姆和纤维素衍生物
（2）乳剂型气雾剂其分散相与分散介质的密度尽可能一致，以保证其稳定性。卡波姆：商品名为卡波普，为丙烯酸与丙烯基蔗糖共聚物
制备工艺（1）规格（按粘度分）934、940、941；
容器、阀门系统的处理与装配→药物的制备和分装→抛射剂的填充→质量检查→（2）水中迅速溶胀，不溶解，溶于碱性水与醇中（乙醇、丙二醇、异丙醇等）；
成品（3）pH敏感型水凝胶：pH3.11低粘度、pH6～11有最大粘度与稠度；
G气雾剂的质量评价：（4）电解质可使其粘度下降等；
泄露率平均年泄露率应小于3.5%。（5）特别适宜治疗脂溢性皮肤病
每瓶总揿次均应不少于每瓶标示总揿次质量检查
药圈，药学人员的圈子！www.yaoq.net第49页
药圈会员合买资料，仅供个人学习使用，请不要用于商业！每揿主药含量雾滴（粒）分布喷射速率喷出总量无菌与微生物限度应为其标示量的80%～120%以雾滴测定装置检查，雾滴（粒）药物含量应不少于每揿主药含量标示量的15%每瓶的平均喷射速率（g/s）均应符合各品种项下的规定每瓶喷出量均不得小于标示装量的85%用于烧伤、创伤或溃疡的气雾剂应进行无菌检查并符合规定第二节膜剂与涂膜剂（一）纯化水、注射用水和灭菌注射用水纯化水：饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水：纯化水再经蒸馏所制得的水，亦称为无热原水。为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水：注射用水经灭菌所制得的水，是无菌、无热原的水。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。制药用水包括饮用水、纯化水、注射用水与灭菌注射用水（二）注射用水的质量要求
除一般蒸馏水的检查项目如PH、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须通过细菌内毒素（热原）检查和微生物限度检查。
（三）原水的处理
离子交换法、电渗析法、反渗透法（四）蒸馏法制备注射用水
1蒸馏水器塔式蒸馏水器多效蒸馏水器气压式蒸馏水器
2注射用水的收集和保存注射用水应在80℃以上或灭菌后密封保存、65℃以上保温循环存放。
3注射用水的检查一般检查几个主要项目，如氯化物、重金属、PH、铝盐。热原一般定期检查。
二、注射用油
应无异臭、无酸败味；在10℃时应保持澄明。碘值、皂化值、酸值应符合要求。三、其他注射用溶剂乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺四、注射剂的附加剂为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加抗氧剂、螯合剂、增溶剂、渗透压调节剂等其他物质，这些物质统称“附加剂”。常用附加剂如下：增溶剂、润湿剂或乳化剂：吐温、聚乙烯吡咯烷酮、普郎尼克等。缓冲剂：醋酸，醋酸钠、枸橼酸，枸橼酸钠、乳酸、酒石酸、酒石酸钠。助悬剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶。鳌合剂：EDTA-2Na抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫脲等抑菌剂：三氯叔丁醇、苯甲醇、羟苯丁酯、羟苯丙酯、酚。局麻剂：盐酸普鲁卡因、利多卡因渗透压调剂：氯化钠、葡萄糖第三节热原一、热原的概念热原从广义的概念说，是指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。实质上热原是微生物的代谢产物。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。
热原是微生物产生的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，脂多糖是内毒素的主要成分和致热中心，具有特别强的热原活性，大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。二、热原的性质①耐热性在180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏；②可滤过性；③易被吸附性；④不挥发性；⑤水溶性；⑥不耐酸碱性三、污染热原的途径①从注射用水中带入；②从原辅料中带入；③从容器、用具、管道和设备等带入；④从制备环境中带入；⑤从输液器带入四、热原的除去方法①高温法；②酸碱法③吸附法④滤过法⑤离子交换法⑥凝胶滤过法⑦反渗透法第四节溶解度与溶解速度一、溶解度及其影响因素药物的溶解度是指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量，一般以一份溶质（1g或1ml）溶于若干毫升溶剂中表示。主要影响因素：①药物的极性②溶剂③温度④药物的晶型⑤粒子大小⑥加入第三种物质。二、增加药物溶解度的方法1．制成可溶性盐难溶性弱酸和弱减性药物，可制成盐增加其溶解度。2．引入亲水基团难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。3．加入助溶剂难溶性药物加入助溶剂可因形成络合物、复合物等而增加溶解度。
4．使用混合溶剂药物的溶解度在混合溶剂中比在各单纯溶剂中增大的现象称为潜溶。
5．加入增溶剂通过加入表面活性剂形成胶束而增加难溶性药物溶解度的作用，称为增溶作用，所加入的表面活性剂称为增溶剂。影响增溶的因素有：①增溶剂的种类②药物的性质③加入顺序④增溶剂的用量。
三、溶解速度及其影响因素
溶解速度是指单位时间内溶解药物的量，一般以单位时间内溶液浓度增加量来表示。固体药物的溶解符合Noyes-Whitney方程。影响因素主要有：温度、搅拌和粉碎度。
第五节滤过
一、概述
滤过系指将固液混合物强制通过多孔性介质，使固体沉积或截留在多孔性介质上而使液体通过，从而达到固--液分离的操作过程。
二、滤过机理与影响因素1．滤过机理
一、膜剂
（一）概述
膜剂：药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂。特点：
优点：工艺简单，无粉尘飞扬，材料用量小，含量准确，稳定性好，起效快缺点：载药量小，适用于小剂量药物。重量差异大。（二）常用成膜材料与制备方法1常用成膜材料与附加剂成膜材料的种类：◎天然高分子化合物：
明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精
特点：可降解或溶解，但成膜、脱模性能较差，常与其他材料合用。◎合成高分子材料：
聚乙烯醇类化合物；乙烯-醋酸乙烯共聚物；纤维素衍生物类特点：成膜性能优良，成膜后的强度与柔韧性均较好。常用品种：
1）聚乙烯醇（PVA）：①根据其聚合度与醇解度不同，有不同规格，其性质与分子量有关，一般相对分子量越大，水溶性越差，水溶液粘度大，成膜性好。②PVA05-88：05表示平均聚合度为500～600M（分子量）＝22000～2640088表示醇解度为88±2% ③PVA17-88：17表示平均聚合度为1700～1800M（分子量）＝78400～7920088表示同上。
应用：前者水溶性大而柔韧性差，后者水溶性小而柔韧性好，两者以1：3混合使用。
④PVA对眼粘膜、皮肤无毒无刺激、口服吸收很少，可作眼控膜剂。2）乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）EVA不溶于水，热塑性好，EVA性能与醋酸乙烯比例有关。在相对分子量相同条件下，醋酸乙烯的比例越大，材料的溶解性、成膜性、透明性越好。◎附加剂2制备方法匀浆制膜法：热塑制膜法：复合制膜法：（三）质量检查重量差异
第八章药,圈注射剂与滴眼剂第一节概述一、注射剂的概念、分类和特点（一）注射剂的概念与分类注射剂指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。分类
按分散系统，可分为四种类型：①溶液型注射剂:适于易溶于水且在水溶液中稳定的药物②混悬型注射剂:适于水难溶性药物或油性液体药物③乳剂型注射剂:适于水不溶性液体药物或油性液体药物④注射用无菌粉末:适于水中易溶且不稳定的药物（二）注射剂的特点优点：①药效迅速、剂量准确、作用可靠②适用于不宜口服的药物③适用于不能口服给药的病人④可以产生局部作用⑤定向作用
缺点：①使用不便②注射疼痛③安全性低于口服制剂④制造过程复杂二、注射剂的给药途径与质量要求（一）注射剂的给药途径
①静脉注射静脉注射剂多为水溶液，不得添加抑菌剂。
②椎管注射椎管注射液渗透压应与脊椎液相等、PH应与脊椎液相当，不得含有微粒等异物，注射量不超过10ml。
③肌内注射一次剂量一般在1～5ml；刺激性太大的药物不宜，以免引起局部刺激。
④皮下注射注射于真皮和肌肉之间的软组织内。
⑤皮内注射注射于表皮和真皮之间。注射剂量1～2ml。常用于过敏性试验或疾病诊断
此外还有穴位注射、腹腔注射、关节腔注射等。（二）注射剂的质量要求
①无菌②无热原③可见异物（澄明度）检查合格④安全性⑤渗透压：要求与血浆的渗透压相等或接近⑥PH要求与血液的PH7.4相等或接近，4～9⑦稳定性⑧降压物质⑨澄清度⑩不溶性微粒
第二节注射剂的溶剂与附加剂
一、注射用水
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i介质滤过指药液通过滤过介质时固体粒子被滤过介质截留而达到固--液分离的操作。介质滤过的滤过机理：①表面（筛析）截留作用②深层截留作用。膜滤过和深层滤过的滤过速度与阻力主要由滤过介质所控制。
ii滤饼滤过固体粒子聚集在滤过介质表面之上，滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用，这种滤过叫滤饼滤过。滤过的速度与阻力主要受滤饼的影响。
2．影响滤过的因素①操作压力越大则滤过越快，因此常采用加压或减压滤过法。但压力大时或滤过时间过长，小微粒有可能漏下。②滤液的黏度越大，则滤过速度越慢。③滤材中毛细管半径对滤过的影响很大，毛细管越细，阻力越大，不易滤过。④滤材的毛细管长度与滤速成反比。
三、滤过器1．砂滤棒
（1）硅藻土滤棒：质松，适用于高粘液。 （2）多孔素瓷棒：适于低粘液体。
易于脱沙，对药液吸附性强，吸留药液多，难于清洗，且有改变药液PH的情况。本品价廉易得，滤速快，适用于大生产粗滤之用。
2．垂熔玻璃滤过器形状：漏斗、球、棒
型号：G1～G6，孔径由大→小
用途：精滤或膜滤前预滤，3号多用于常压滤过，4号常用于减压或加压滤过，6号用于除菌过滤。
优缺点：化学性质稳定，无脱落，吸附药液量少，不影响药液pH，易清洗。3．微孔滤膜滤过器
优点：截留能力强，滤速快，不影响药液pH，吸附性小，避免交插污染等。缺点：易堵塞破碎等 （1）微孔滤膜种类：1）醋酸纤维素膜：适用于无菌滤过、检验分析测定低分子量的醇类、水溶液、酒类、油类等。
2）硝酸纤维素膜：适用于水溶液、酒类、油类等除去微粒和细菌。可在120℃、30分钟，但不耐酸碱，溶于有机溶剂。3）聚酰胺（尼龙）：适用于滤过弱酸、稀酸、碱类和普通溶剂。4）醋酸纤维素和硝酸纤维素混合酯膜：与硝酸纤维素膜性质相同，5）聚四氟乙烯膜：用于酸性、碱性溶液与有机液体的滤过，可耐260℃高温。6）耐有机溶剂的专用微孔膜：具有耐溶剂性，也可用与酸性、碱性溶液及一般溶液的滤过。
7）聚偏氟乙烯膜：（PVDF）滤过精度0.22μm～5.0μm，具有耐氧化性和耐热性能，适用pH值为1～12。
第六节注射剂的制备工艺流程：原辅料的准备→配制→滤过→灌封→灭菌→检漏→质检→包装等环境区域化分：洁净区与控制区。3．配制方法
（1）稀配法（原料质量好）：一次加溶剂至全量 （2）浓配法（易产生澄明度问题的原料）
（3）活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中出现“胶溶”现象 （4）配制油溶性注射液，注射用油应在150℃-160℃温度下加热1-2小时，冷却后配制。
（二）注射液的滤过1．滤过机理及影响滤过的因素2．滤器的种类与选择3．滤过装置三、注射液的灌封灌封
灌封中可能出现的问题主要有：剂量不准确、封口不严、出现大头（鼓泡）、瘪头、焦头等。
焦头是经常遇到的问题，产生焦头的原因：灌封时给药太急，溅起药液在安瓿壁上，封口时形成炭化点；针头往安瓿里注药后，针头不能立即缩水回药，尖端还带有药液水珠，也会产生焦头；针头安装不正，尤其安瓿往往粗细不匀，给药时药液沾瓶；压药与针头打药的行程配合不好，造成针头刚进瓶口就注药或针头临出瓶口时才注完药液；或者是针头升降轴不够润滑，针头起落迟缓等，也会造成焦头。
（一）通气问题CO2N2
（二）注射剂生产的联动问题四、注射剂的灭菌与检漏（一）注射剂的灭菌（二）检漏检漏一般应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。五、注射剂的印字包装六、注射剂的质量检查（一）可见异物（澄明度）检查我国对澄明度的检查要求为：取供试品分别在黑色和白色背景下检查，对无色注射液光照度应为1000～1500lx，对有色注射液光照度应为2000～3000lx，对混悬型注射液光照度应为4000lx，用目检视，应符合关于澄明度检查判断标准的规定。（二）热原检查法定的热原检查法为家兔法。鲎试验法，体外热原试验法，其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝集反应。实验时需做阳性对照和阴性对照。鲎试验法比家兔法灵敏度大十倍。特别适用于某些不能用家兔进行热原检测的药品。由于鲎试验法操作简单，实验费用少，结果迅速可靠，特别适用于生产过程中热原控制。但由于对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏，故尚不能代替家兔热原实验法。（三）无菌检查（四）不溶性微粒标示装量光阻法100ml或100ml以上25（10μm/1ml）；3（25μm以上）100ml以下6000600（五）装量和装量差异（六）降压物质检查以猫为实验动物（七）其他检查七、注射剂的举例2％盐酸普鲁卡因注射液氯化钠渗透压调节剂盐酸PH调节剂注射用水溶剂维生素C注射液处方：:维生素C104g碳酸氢钠49.0gEDTA-2Na0.05g亚硫酸氢钠2g注射用水注射剂生产工艺流程与环境区域划分ad1000ml。一、注射剂的容器和处理方法碳酸氢钠PH调节剂（一）注射剂容器的种类和式样依地酸二钠金属离子络合剂1.容器的材质：硬质中性玻璃与塑料容器。亚硫酸氢钠抗氧剂2.式样与容积：有颈安瓿、粉末安瓿与曲颈安瓿；安瓿多为无色，琥珀色可滤除制法:在配置容器中，加入配制量的80%注射用水，通入二氧化碳饱和，加入维紫外线；容积为1、2、5、10、20ml。生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入EDTA-2Na和亚硫酸（二）安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系
安瓿的质量与注射剂稳定性有关，药液与玻璃表面长期接触过程中，能相互影响，氢钠，调节pH6.0-6.2,添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与微
孔滤膜过滤，溶液中通入二氧化碳，并在二氧化碳或氮气气流下灌封。用100度流通使注射剂发生变质，如：pH改变、出现沉淀与变色等。
安瓿的质量要求：①安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变色情蒸汽15分钟灭菌。
注解：①维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠，使维生况；②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；③要有足够的物理强度；④应具有高度
素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节PH的作用，以增强本品的化学稳定性；⑤熔点较低，易于熔封；⑥不得有气泡、麻点及砂粒。
的稳定性。（三）安瓿的检查
②维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。成品分解后成黄色。（四）安瓿的切割与圆口
③影响本品稳定性的因素还有空气中的氧、溶液的PH和金属离子，特别是铜离（五）安瓿的洗涤
子。因此生产上采取充填惰性气体、调节药液PH、加抗氧剂及金属络合剂等措施。甩水洗涤法加压喷射气水洗涤法
④本品质量好坏，关键是抗坏血酸原料的质量，碳酸氢钠质量也很重要，故原辅（六）安瓿的干燥和灭菌
安瓿洗涤后，一般要在烘箱内用120℃～140℃温度干燥。盛装无菌操作或低温料质量要严格控制。
⑤温度影响本品的稳定性。100℃15分钟灭菌灭菌的安瓿则须用180℃干热灭菌1.5小时。大量生产，多采用由红外线发射装置与
第七节注射剂的灭菌与无菌技术安瓿自动传送装置两部分组成的隧道式烘箱，隧道内平均温度200℃左右。采用适当
一、概述的辐射原件组成的远红外干燥装置，温度可达250℃～350℃，一般350℃经5分钟，
无菌：物体或一定介质中无任何活的微生物。能达到安瓿灭菌的目的。干热灭菌后在层流环境下保存，存放时间不应超过24小时。
灭菌：是指用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物及其芽孢全部杀灭。二、注射液的配制与滤过
消毒：以物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原微生物。（一）注射液的配制
防腐：用物理或化学等方法抑制微生物的生长，亦称抑菌。1．原辅料的质量要求与投料计算
2．配制用具的选择与处理
显微1223000300药圈，药学人员的圈子！www.yaoq.net第51页
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灭菌法：是指杀死或除去所有微生物的方法，是灭菌药剂生产的主要过程，对于２．特点必须在无菌操作室或无菌操作柜内进行。按无菌操作法制备的产品，最注射剂尤为重要。后一般不再灭菌，大多需加入抑菌剂。
灭菌效果，应以杀死芽胞为标准（细菌的芽胞具有较强的的抗热力，不易杀死）；３．适用范围不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等。在药剂中选择灭菌方法，既要达到灭菌的目的，又要保证药稳定性。六、无菌检查法
灭菌法包括物理灭菌法、化学灭菌法和无菌操作法。物理灭菌法：干热灭菌法、药剂或药品经灭菌或无菌操作法处理后，需经无菌检验证实已无微生物生存，方湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过除菌法；化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂杀灭菌能使用。法。法定的无菌检查法，包括有试管接种法和薄膜过滤法。
二、物理灭菌法（一）湿热灭菌法第八节输液是在沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法，由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使菌一、概述体蛋白变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高得多。包括煮沸灭菌法、流通蒸汽输液定义：指由静脉滴注输入体内的大剂量注射剂。灭菌法、热压灭菌法和低温间歇灭菌等方法。根据药品性质进行选用。输液的分类：电解质输液、营养输液与胶体输液。
1．热压灭菌法本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。应用大于常压的饱和水蒸质量要求：基本上同注射剂，但更为严格，注意以下几点：气加热杀灭微生物的方法，能杀灭所有细菌增殖体和芽胞。热压灭菌所需的温度及与1.除无菌外，必须无热原；温度相当的压力及时间如下115℃（67kpa）,30分钟；121℃（97kpa），20分钟；126℃2.pH值尽量与血液pH值一致，或在4～9范围内；（139kpa）15分钟。3.渗透压与血浆或体液等渗或稍高渗，不能用低渗液静滴；
卧式热压灭菌柜，是一种大型灭菌器，使用时应注意的问题：①必须使用饱和蒸4.不得添加抑菌剂；汽。②必须将灭菌器内的空气排出。③灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求5.可见异物应符合要求。的温度时算起。④灭菌完毕后，停止加热，一般必须使压力表所指示的压力逐渐下降二、输液的一般生产工艺及质量检查到零，才能放出锅内蒸气，使锅内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌锅待10－15（一）输液车间的要求（净化要求）分钟，再全部打开。1.一般洗涤、配液罐封、室内洁净度为10000级，温度为18℃～28℃，相对湿
影响热压灭菌的因素：细菌的种类与数量；药物性质与灭菌时间；蒸气的性质；度为50%～65%，室内正压﹥4.9Pa。介质的性质2.洗瓶机、传送机、罐封机、盖膜、盖胶塞等关键部分，采用局部层流净化。洁
2．流通蒸气灭菌是在不密闭的容器内，用蒸气灭菌。压力与大气压相等。即100℃净度要求10000级或100级。的蒸气灭菌。通常灭菌30～60分钟。此法不能保证杀灭所有的芽胞。（二）输液瓶的质量要求和清洁处理3．煮沸灭菌法是把安瓿或其他物品放入水中煮沸灭菌。通常煮沸30～60分钟，1.输液瓶的质量要求此法灭菌效果差。（1）光滑圆整、大小合适、瓶口内径必须符合要求；4．低温间歇灭菌法此法是将待灭菌的制剂或药品，用60－80℃水或流通蒸汽加（2）输液瓶应采用硬质中性玻璃，理化性质稳定符合国家标准；热1小时，将其中的细菌繁殖体杀死，然后在室温或孵卵箱中放置24小时，让其中（3）塑料输液瓶应耐水、耐腐蚀，无毒、质轻、耐热性好、机械强度高、化学的芽胞发育成为繁殖体，再二次加热将其消灭为止。加热和放置需连续操作三次以上，稳定性好、可热压灭菌。至全部芽胞消灭为止。此法适用于必须用热法灭菌但又不耐较高温度的制剂或药品。2.输液瓶的清洁处理本法的缺点，不仅需要时间长，并且消灭芽胞的效果常不够完全，应用本法灭菌的制通常有直接水洗、酸洗、碱洗等方法，一般认为用重铬酸钾清洁液洗涤效果较好。剂或药品，除本身具有抑菌者外，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。3.胶塞与隔膜的质量要求与清洁处理（二）干热灭菌法（1）胶塞的质量要求：①富于弹性与柔软性；②针头刺入与拔出后应立即闭合；1．火焰灭菌法：直接在火焰中烧灼，适用于耐火焰材质，不适用于药品。③具有耐溶性，不增加药液的杂质；④可耐受高温灭菌；⑤有高度化学稳定性；⑥对2．干热空气灭菌法：在高温干热空气中灭菌的方法。干热空气灭菌的条件药典药液中药物或附加剂的吸附作用达最低程度；⑦无毒性无溶血作用。规定160℃～170℃需2小时以上，170℃～180℃需1小时以上；250℃需45分钟。（2）涤纶膜的特点：①对电解质无通透性，理化性质稳定，用稀酸或水洗无脱此法适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉落物；②耐热性好，并有一定的机械强度，灭菌后不易破碎。末化学药品等。本法缺点是穿透力弱，温度不易均匀，而且灭菌温度较高，灭菌时间（3）涤纶膜的处理：逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112℃～115较长，不适于橡胶、塑料及大部分药品。或煮沸30分钟。再用滤清的注射用水动态飘洗备用。（三）射线灭菌法（三）输液的配制1．γ-射线辐射灭菌法：特点是不升高灭菌产品的温度，穿透性强，适合于不耐1.注射用水必须新鲜、无热原，pH、铝盐符合要求；热药物的灭菌2.原料应选用优质的注射用原料；2．紫外线灭菌法：一般用于灭菌的紫外线波长是200－300nm，灭菌力最强的是3.输液可采用0.01%～0.5%针用活性炭吸附热原、色素及其他杂质，并有助滤作波长为254nm的紫外线。适用于照射物表面之灭菌、无菌室的空气及蒸馏水的灭菌。用。3．微波灭菌法：适用于水性注射液的灭菌。（四）输液的滤过（四）滤过除菌法：主要适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。常滤过装置与注剂基本相同。精滤目前多采用微孔滤膜。用的除菌滤器有微孔薄膜滤器和G6号垂熔玻璃漏斗以及白陶土滤柱。（五）输液的灌封三、F与Fo值由药液灌注、加膜、盖橡胶塞和轧铝盖四步组成，严格控制室内洁净度等。（一）D值与Z值（六）输液的灭菌1．D值微生物的耐热参数，指在一定温度下，将微生物杀灭90％（即下降一个1.及时灭菌：一般从配制药液至灭菌在4h内完成；对数单位）所需的时间，以分钟表示。2.瓶体积250～500ml灭菌时需预热20～30分钟；2．Z值灭菌的温度系数，指某一种微生物的D值减少到原来的1/10时（即下降3.灭菌温度115℃时间30min，塑料袋灭菌温度109℃时间45min；一个对数单位时），所需升高的温度值（℃）通常取10℃。4.F0大于8分，常用12分钟。（二）F与Fo值（七）输液的质量检查F为在一定温度（T），给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（To）下给定Z1.可见异物值所产生的灭菌效果相同时，To温度下所相当的灭菌时间，以分为单位。即整个灭2.不溶性微粒检查菌效果相当于To温度下F时间的灭菌效果。F值常用于干热灭菌。3.热原、无菌检查Fo值相当于121℃热压灭菌时杀死容器中全部微生物所需要的时间。Fo值可作4.酸碱度及含量测定为灭菌过程的比较参数。（八）输液的包装Fo值的影响因素：三、输液存在的问题及解决方法容器大小、形状、热穿透系数（一）染菌；灭菌产品溶液粘度、容器充填量（二）热原反应；容器在灭菌器内的数量与排布等（三）可见异物（澄明度）与微粒的问题为了确保灭菌效果，还应注意两个问题，应采取各种措施使每个容器的含菌数控1.异物与微粒的危害制在10以下。其次计算Fo时，应适当考虑增加安全因素，一般增加50％，如规定2.微粒产生的原因及解决方办法Fo为8分，则实际操作应控制Fo12分为好。（1）空气洁净度差；
四、化学灭菌法（2）工艺操作中的问题；化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。（3）胶塞与输液容器质量不好，在贮存期间污染药液；目的：减少微生物的数目，以控制一定的无菌状态。（4）原辅料质量的原因。方法：气体灭菌法和药液灭菌法。四、输液举例杀菌剂：甲醛、丙二醇、过氧乙酸、煤酚皂溶液、75％乙醇等。例1：葡萄糖注射液气体灭菌法：利用环氧乙烷气体、甲醛蒸气、丙二醇蒸气等杀菌性气体进行杀菌1.5%、10%葡萄糖注射液的处方解析的方法。环氧乙烷可应用于粉末注射剂、不耐热的医用器具、设施、设备等。甲醛气2.配制方法体、丙二醇气体适用于操作室内的灭菌。3.pH值
药液法：利用药液杀灭微生物的方法。该法常应用于其它灭菌法的辅助措施。常4.除热原的方法用的有0.1%~0.2%苯扎溴铵溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%的乙醇溶液。5.灭菌温度与时间
五、无菌操作法五、营养输液１．概念把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。（一）复方氨基酸注射液
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（二）静脉脂肪乳剂1.质量要求
①微粒直径80%＜1μm，微粒大小均匀，不得有大于5μm的微粒；②成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成分不变；③无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。
2.原料和乳化剂的选择
脂肪油：大豆油、麻油、红花油、棉籽油等，应符合药典要求。乳化剂：常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克等3.处方及制法六、血浆代用液
血浆代用液在有机体内具有代替血浆的作用，但不能代替全血，除符合注射剂有关质量要求外，代血浆应不妨碍血型试验，不妨碍红细胞的携氧功能，在血液循环系统内，可保留较长时间，易被机体吸收，不得在脏器组织中蓄积。胶体输液是主要的血浆代用液。
右旋糖苷
中分子量、低分子量、小分子量中分子用于治疗低血容量性休克低分子有扩容作用
处方：右旋糖苷注射液羟乙基淀粉注射液706代血浆
第九节注射用无菌粉末及冷冻干燥制品
一、概述
注射用无菌粉末简称粉针，凡是在水中不稳定的药物，对湿热十分敏感的抗生素类、一些医用酶制剂及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末，才能保证药物的稳定性，临用前以灭菌注射用水或其他溶剂溶解后注射。注射用无菌粉末的制备方法可分两种，一种是将原料精制成无菌粉末，另一种是将药物制成水溶液，再进行无菌分装，然后进行冷冻干燥，在无菌条件下制成注射用粉末，即冻干制品。
二、注射用冷冻干燥制品冷冻干燥是将含需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下从冻结状态下不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。该方法的优点是：①不耐热药物，可避免因高热而分解变质；②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有的特性；③含水量低，一般在1%～3%范围内同时由于干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品的长期保存；④产品中微粒比用其他方法生产少；⑤产品剂量准确，外观优良。（一）冷冻原理与设备1.冷冻干燥原理：可用水的三相（气、固、液）图加以说明。参见图8～3，主要原因：预冻温度过高，产品冻结不实，升华是供热过快，局部过热，部分制品熔化成液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。解决方法：控制预冻温度在共熔点以下10℃～20℃，同时加热升华，温度不要超过共熔点。
3.产品外形不饱满或萎缩成团粒
主要原因：可能是冻干时开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力大，水蒸气在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致萎缩，外形不饱满或成团粒。黏度较大的样品更容易出现此类现象。
解决方法：加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水分顺利逸出。
三、注射用无菌分装产品
（一）注射用无菌粉末物理化学性质的测定主要测定：
1.物料热稳定性的测定：测定目的是确定产品最后能否灭菌处理。如结晶青霉素。2.临界相对湿度测定：测定目的是生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界相对湿度以下，以避免吸潮。
3.粉末的晶型检查：不同的晶型其流动性不同，为解决分装装量问题。4.粉末的松密度（比容）测定：分装易控制。（三）无菌分装工艺中存在的问题装量差异
可见异物（澄明度）问题无菌度问题贮存过程中的吸潮变质第十节注射剂的设计a)注射剂类型、注射途径与剂量的确定固体药物注射剂类型和给药途径的确定油类药物注射剂类型和给药途径的确定b)注射剂的安全性和渗透压的调节1注射剂的安全性等渗溶液：0.9%的氯化钠溶液和血浆具有相同的渗透压，所以为等渗溶液。2渗透压的调节：①冰点降低法；②氯化钠等渗当量法；③等渗溶液与等张溶液01）冰点降低数据法：血浆的冰点为-0.52C，因此任何溶液，只要其冰点降0低为-0.52C，即与血浆等渗。计算公式：W＝（0.52－a）/bW:每100ml溶液中需加渗透压调节剂的量（g）；a：药物溶液测得的冰点下降度00数（C）；b：1％渗透压调节剂的冰点下降度数（C）。2）氯化钠等渗当量：即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量，用E表示。渗透压调节常用氯化钠与葡萄糖。可按下式公式计算：X＝0.009V－EWX—配成体积V的等渗溶液需加的氯化钠量（g）；V—欲配制溶液的体积（ml）；E――1g药物的氯化钠等渗当量（可由表查得或测定）；W――配制用药物的重量（g）3）等渗溶液与等张溶液：等渗溶液：是指渗透压与血浆相等的溶液。因渗透压是溶液的依数性之一，可用物理化学实验方法求得，因而等渗是个物理化学概念。等张溶液：是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中即不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近。如0.9%的氯化钠溶液，既是等渗溶液又是等到张溶液。注射剂的无痛化：常用的止痛剂有：苯甲醇、利多卡因或0.5%的三氯叔丁醇等。第十一节滴眼剂一、概念与质量要求滴眼剂为直接用于眼部的外用液体制剂，它以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂，临用时制成水溶液。质量要求pH值5～9渗透压0.6%～1.5%氯化钠的渗透压调渗剂：氯化钠、硼酸、葡萄糖等无菌眼部外伤用药不得加抑菌剂一般性眼病用药加抑菌剂可见异物（澄明度）黏度在4.0-5.0cPa·s之间稳定性二、眼用药物吸收途径及影响吸收的因素吸收途径：眼角膜和结合膜1角膜→前房→虹膜2结合膜→巩膜影响吸收的因素药物从眼睑缝隙的损失药物的外周血管消除pH与pKa能溶于水又能溶于油的药物易透过角膜刺激性刺激性大，药物流失量↑表面张力降低滴眼剂的表面张力，有利于药液与角
膜的接触使药物入膜
粘度药液粘度，延长滞留时间，有利于吸收
三、滴眼剂的生产工艺①药物性质稳定者
原辅料→配液→滤过→滤液（灭菌）无菌操作分装→质量检查→印字包装
图中OA、OB、OC线分别为固-液、液-气和固-气共存线，O点为气、液、固三相共存点，该点所对应的温度为0.01℃，压力为613.3Pa（4.6mmHg）。在冷冻干燥操作过程中，只要控制压力低于613.3Pa，固态的水就可以直接升华为水蒸气。升高温度，（在共熔点以下），降低压力可使固-气平衡向生成水蒸气的方向移动，这就是冷冻干燥原理。
2.冷冻干燥机冷冻干燥过程通过冷冻干燥机来完成。（二）冷冻干燥制品的制备工艺1.测定产品低共熔点2.冷冻干燥工艺过程
（1）预冻（一般低于共熔点温度10℃～20℃）；
（2）升华干燥（视产品情况可分为一次升华干燥与多次升华干燥）；（3）再干燥（除去残余水分，一般在0～25℃）。（三）冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法1.含水量偏高
主要原因：液层过厚，超过10mm～15mm；干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等。
解决方法：可采用旋转冷冻及及其他相应的方法解决。2.喷瓶
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洗瓶（塞）→灭菌
②主药不耐热的品种，全部无菌操作法制备。
③对用于眼部手术或眼外伤的制剂，必须制成单剂量包装制剂。四、滴眼剂的处方设计与附加剂选用
①PH值的调整；②渗透压的调整：A冰点降低法，计算公式为（0.52-ａ）/ｂ；B氯化钠等渗当量法，氯化钠等渗当量是与1ｇ药物呈等渗效应的氯化钠的量；③无菌度的保持；④黏度的调整；⑤稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加；⑥刺激性实验
第九章药,圈液体制剂
第一节概述
液体药剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系，可供内服或外用。包括：均匀液体药剂；多相液体药剂
一、液体药剂的特点和质量要求
液体药剂的特点：优点：药物的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效，提高药物的生物利用度；给药途径广泛，可用于内服，便于分取剂量，服用方便；也可用于外用，如皮肤和粘膜和腔道等；能减少某些药物的刺激性。缺点：稳定性差、易发霉、仓装要求较为严格，不易携带和运输、非水溶剂均有药理作用、成本高、易产生配伍变化等。
质量要求：均相液体药剂应是澄明溶液；非均相液体药剂的药物粒子应分散均匀；口服的液体药剂应外观良好，口感适宜；外用的液体药剂应无刺激性；液体药剂的浓度应准确，应有一定的防腐能力，保存和使用过程中不应发生霉变。
二、液体药剂的分类（一）按分散系统分类：
均相液体药剂：单相分散（低分子溶液；高分子溶液）非均相液体制剂：多相分散（溶胶剂；混悬剂、乳剂）（二）按给药途径分类：
内服液体药剂：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂。
外用液体药剂：洗剂、搽剂、灌肠剂、含濑剂、滴耳剂、滴牙剂、滴鼻剂。分散体系中微粒大小与特征
第二节液体药剂的溶剂和附加剂
一、常用溶剂
（一）极性溶剂：水、甘油、二甲基亚砜（DMSO）（二）半极性溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇
（三）非极性溶剂：脂肪油、液体石蜡、醋酸乙酯液体药剂的防腐
（一）防腐的重要性
«中国药典»中关于药品卫生标准中对液体制剂规定了染菌数的限量要求：口服药品：1ｇ含细菌数不得超过1000个，液体制剂1ml含细菌数不得超过100个；霉菌数和酵母菌数，每1ｇ或1ml不得过100个；不得检出大肠埃希菌
局部给药制剂：用于手术、烧伤及严重创伤的应符合无菌
眼部给药制剂：每1ｇ或1ml不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌
耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂阴道、尿道给药制剂直肠给药制剂
其他局部给药制剂（二）防腐措施1．防止污染2．添加防腐剂常用防腐剂:
1）羟苯酯类（或称为尼泊金类）
①酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。②羟苯脂类中，丁酯抑菌活性最强，溶解度最低；③各种酯类合并使用，具有协同作用，如：乙酯与丁酯（4：1）④容易与吐温类、聚乙二醇等络合，虽然尼泊金类在水中溶解度增大，但其抑菌的作用下降，使用中应注意此特点。2）苯甲酸及其钠盐
①苯甲酸及其盐的抑菌活性物为分子态的苯甲酸，所以使用时应注意控制溶液的pH值，最佳pH值为4；
②用量与pH有关；
③苯甲酸防止发酵的能力较尼泊金强，但防霉菌作用较尼泊金弱。0.25%的苯甲酸与0.05%～0.1%的尼泊金合用，可防止霉变与发酵，适用于中药液体制剂；
3）山梨酸
①具有防腐作用的部分是分子态的山梨酸故使用时的pH应为4；②与其他防腐剂合用具有协同作用。4）苯扎溴铵（即新洁而灭）①阳离子表面活性剂；
②无刺激性及对器具的腐蚀作用。5）醋酸氯已定
又名洗必泰是一种广谱杀菌消毒剂，微溶于水可溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，常用量为0.02～0.05%。
6）其他防腐剂
30%以上甘油溶液、0.05%薄荷油、0.01～0.05%桉叶油、0.01%桂皮油等均有防腐作用。
二、液体药剂的矫味与着色
（一）矫味剂：甜味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂（二）着色剂：天然色素、合成色素
第三节溶液剂、糖浆剂和芳香水剂
一、溶液剂：指低分子药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂，可口服，也可外用。
（一）制备方法：1.溶解法
溶解法制备过程：药物称量→溶解→滤过→质检→包装→成品注意点：
（1）取1/2-3/4总量的溶剂
（2）溶解度小的药物或附加剂先行溶解（3）难溶性药物采用适当方法增加其溶解度（4）通过滤器加溶剂至全量
（5）非水溶剂，应注意容器的干燥 2.稀释法
系指将药物先制成高浓度溶液（或制成贮备液），再用溶剂稀释至所需要的浓度即得。
（二）制备时应注意的问题易溶性药物:粉碎、搅拌、加热
易氧化药物:1）冷溶2）先加入抗氧剂易挥发药物:最后加入二、糖浆剂
（一）概念与特点
糖浆剂：指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆，浓度为85%（g/ml）或64.7%（g/g）。
特点：能掩盖药物的苦味、咸味及其他不适臭味，容易服用。低浓度的糖浆剂易被微生物污染，使其浑浊或变质，应添加防腐剂。
（二）制备方法：溶解法（热溶法、冷溶法）、混合法
制备时的注意事项：制备应在避菌环境中进行；应选择药用白砂糖；生产中宜用蒸汽夹层锅加热；糖浆剂应在30℃以下密闭储存。三、芳香水剂
1.定义：芳香水剂为芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液，用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液，称为浓的芳香水剂。
2.质量要求：芳香水剂应为澄明水溶液，必须具有与原有药物相同的气味，不得有异臭、沉淀和杂质。一般浓度很低，可做矫味、矫臭和做分散剂使用。3.制法：纯挥发油或化学物质多采用溶解法和稀释法制备，含有挥发成分的药材多采用蒸馏法制备。易分解等，不宜大量配制与久存。
四、甘油剂
甘油剂系指药物溶于甘油中制成的溶液剂。用于口腔、耳鼻喉科疾病。吸湿性大，应密封保存。五、醑剂醑剂系指挥发性药物制成的浓的乙醇溶液。可内服或外用。
第四节溶胶剂和高分子溶液剂
一、溶胶剂溶胶剂的概念：固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀液体分散体系，属热力学不稳定体系。又称疏水胶体溶液。胶粒粒径在1～100nm之间，胶粒是多分子聚集体，并具有双电层构造，有极大的分散度。溶胶的性质：光学性质、电学性质、动力学性质、稳定性
溶胶剂的制备：分散法：机械分散法、胶溶法、超声分散法；凝聚法：物理凝聚法、化学凝聚法
二、高分子溶液剂
高分子溶液剂的概念：指高分子药物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，属于热力学稳定系统。
性质：高分子的渗透压、高分子溶液的黏度与分子量、高分子溶液稳定性制备：首先要经过溶账过程。
第五节表面活性剂
一、概述
（一）表面活性剂的概念及构造
1.表面活性剂：能显著降低液体表面张力的物质叫表面活性剂。
2.构造：表面活性剂分子结构中具有两亲基团，即亲水性与亲油性基团（极性与非极性）。
（二）表面活性剂的种类1.阴离子型表面活性剂
（1）肥皂类：系高级脂肪酸的盐，如：硬脂酸钠、硬脂酸钙、三乙醇胺有机皂等。均具有良好的乳化与分散性能，一般外用。
（2）硫酸化物主要是高级脂肪醇的硫酸酯类，如：十二烷基硫酸钠（SDS又称月桂醇硫酸钠），十六烷基硫酸钠。乳化能力强，多外用作软膏乳化剂，也可作片剂等固体制剂的润湿剂。
（3）磺酸化物如：十二烷基磺酸钠等。广泛用于洗涤剂。2.阳离子型表面活性剂
季铵化物，如洁尔灭与新洁尔灭，此类表面活性剂毒性大常作消毒剂用。3.两性离子型表面活性剂：
卵磷脂又分为豆磷脂与蛋磷脂。卵磷脂是构造脂质体双分子层的材料，也是目前可供静脉用的乳化剂之一。此类表面活性为天然表面活性剂。
4.非离子型表面活性剂：
（1）脂肪酸甘油酯：如单硬脂酸甘油酯等，主要作W/O型乳剂辅助乳化剂。（2）蔗糖脂肪酸酯：有不同规格（HLB值不同），HLB值高的作O/W型乳剂的乳化剂。
（3）脂肪酸山梨坦：失水山梨醇脂肪酸酯类，商品名为司盘（Span），可分为：司盘20～85，均是失水山梨醇与不同脂肪酸生成的酯，其HLB值为1.8～3.8，司盘作W/O型乳剂的乳化剂，在O/W型乳剂中配合吐温使用。
（4）聚山梨酯：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。商品名为吐温（Tween），可分为吐温20～85，是聚氧乙烯失水山梨醇与不同脂肪酸生成的酯。吐温80常作O/W型乳剂的乳化剂，难溶性药物的增溶剂，混悬剂的润湿剂等。
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（5）聚氧乙烯脂肪酸酯：商品名为卖泽（Myeij），做O/W型乳剂的乳化剂。（6）聚氧乙烯脂肪醇醚：商品名为苄泽（Brij），做O/W型乳剂的乳化剂。（7）聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物：又称泊洛沙姆，商品名为普朗尼克（PluronicF68）,分子中聚氧乙烯基具有亲水性，聚氧丙烯基具有亲油性。HLB值为0.5～30，可作O/W型乳剂的乳化剂,是目前可用于静脉乳剂的乳化剂之一。用本品制备的乳剂能哪受热压灭菌与低温冷冻。
（三）表面活性剂的特性1．形成胶束：临界胶束浓度、胶束的结构2．亲水亲油平衡值（HLB）：非离子型表面活性剂的HLB为0-20之间。HLB值愈大,亲水性愈大,HLB值愈小,亲油性愈大。HLB值在3～8适合作W/O型乳化剂；HLB值在8～16适合作O/W型乳化剂；作为增溶剂的HLB值在13～18，作为润湿剂的HLB值在7～9等。
非离子型表面活性剂HLB具有加和性计算公式为：HLBAB＝（HLBA•WA+HLBB•WB）/（WA+WB）3．增溶作用：⑴胶束增溶；⑵温度对增溶的影响：Krafft点、昙点
Krafft点离子型表面活性剂在溶液中随温度升高溶解度增加，超过某一温度时溶解度急剧增大，这一温度称为Kralft点。Krafft点越高的表面活性剂，其临界胶束浓度越小。Krafft点是离子型表面活性剂的特征值，也是表面活性剂应用温度的下限。
昙点系指聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活性剂溶解度急剧下降并析出，溶液出现浑浊，这一现象称为起昙，此温度称为昙点。在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，浊点越低；在碳氢链相同时，聚氧乙烯链越长则浊点越高。昙点是非离子表面活性剂的特征值
（四）表面活性剂的生物学性质
对药物吸收的影响、与蛋白质的相互作用、毒性、刺激性二、表面活性剂的应用
1增溶作用：解离型药物的增溶、多组分增溶质的增溶、抑菌剂的增溶、增溶剂加入的顺序；
解离型药物的增溶：解离型药物往往因其水溶性，进一步增溶的可能性较小甚至溶解度降低。
多组分增溶质的增溶：制剂中存在多种组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用。
抑菌剂的增溶：抑菌剂或其他抗菌药物在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性。
增溶剂加入的顺序：一般认为，将增溶质与增溶剂先行混合要比增溶剂先与水混合的效果好。
2乳化作用；
3其他方面的应用：润湿、助悬、起泡和消泡、去污、消毒或杀菌起泡剂的HLB值比较高；消泡剂的HLB值为1～3去污剂HLB值多为13～16
消毒剂和杀菌剂大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可作消毒剂。
第六节乳剂
一、概述
乳剂指一种液体以微小液滴的形式分散于另一种互不相溶的液体中形成的非均相液体分散体系。
特点：分散度大、药物吸收快、起效快，有利于提高生物利用度；油性药物的乳剂剂量准确；掩盖不良臭味；改善皮肤的渗透性；静脉给药分布快、药效高、具有靶向性。
有关乳剂特点的错误表述是
A．乳剂中的药物吸收快，有利于提高药物的生物利用度B．水包油型乳剂中的液滴分散度大，不利于掩盖药物的不良臭味C．油性药物制成乳剂能保证剂量准确、使用方便D．外用乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性E．静脉注射乳剂具有一定的靶向性答案：B
乳剂的类型：O/WW/OW/O/WO/W/O二、乳化剂
（一）乳化剂的基本要求（二）乳化剂的种类：1.表面活性剂类乳化剂
（1）阴离子型：十二烷基硫酸钠（SDS）、硬脂酸盐、油酸盐等（2）非离子型：司盘类（脂肪酸山梨坦类）、吐温类（聚山梨酯类）泊洛沙姆（PluronicF68），蔗糖硬脂酸酯、苄泽、卖泽等
2.天然乳化剂
天然乳化剂中大部分为亲水性强的高分子材料，能形成0/W型乳剂。种类有：（1）卵黄；（2）阿拉伯胶；（3）西黄蓍胶；（4）明胶。3.固体微粒乳化剂
0/W型：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅等；W/0型：氢氧化钙、氢氧化锌等。4.辅助乳化剂：A.吐温80B.聚乙二醇C.卵磷脂D.司盘80E.卡波普9401.常用的型乳剂的乳化剂是2.静脉注射用乳剂的乳化剂是
3.常用的型乳剂的乳化剂是答案：D、C、A
下列哪些物质可用作0/W型乳剂的乳化剂A硬脂酸钙B阿拉伯胶C司盘60D吐温8O
ESLS（十二烷基硫酸钠SDS）答案BDE
（三）乳化剂的选择：1.根据乳剂的类型选择
乳剂类型与表面活性剂HLB值关系：1）O/W型：HLB8～162）W/O型：HLB3～62.根据给药径
（1）口服乳剂：天然乳化剂，如：常用多糖类：蛋白质等 （2）外用乳剂：阴离子型或非离子型表面活性剂 （3）注射用乳剂：
1）肌注：磷脂、泊洛沙姆、吐温类2）静注：磷脂、泊洛沙姆
3.根据乳化剂的性能（HLB值）选择：选择乳化性能好，性质稳定，毒性小的乳化剂。
4.使用混合乳化剂
（1）产生稳定的复合凝聚膜
（2）非离子型表面活性剂：HLBAB＝（HLBA•WA＋HLBB•WB）/（WA＋WB）（3）增加介质粘度
三、乳化剂的形成条件：降低表面张力、形成牢固的乳化膜、有适当的相体积比四、乳剂的制备：油中乳化剂法、水中乳化剂法、新生皂法、两相交替加入法、机械法、微乳的制备、复合乳剂的制备
A．5：2：1B．4：2：1C．3：2：1D．2：2：1E．1：2：1干胶法制备乳剂是先制备初乳。在初乳中，油：水：胶的比例是植物油：水：胶挥发油：水：胶液体石蜡：水：胶答案：B、D、CA．干胶法B．湿胶法C.两相交替加入法D．新生皂法E．机械法
先将乳化剂分散于水中，再将油加入，乳化使成初乳的方法属于B先将乳化剂分散于油中，再将水加入．乳化使成初乳的方法属于A植物油中加入三乙醇胺．强力搅拌制备乳膏剂的方法属于D不能用于制备乳剂的方法是A．油中乳化剂法B．水中乳化剂法C．相转移乳化法D．两相交替加入法E．新生皂法答案：C
可用于制备乳剂的方法有【CDE】A.相转移乳化法B.相分离乳化法C.两相交替加人法D.油中乳化法E.水中乳化法一、乳剂的稳定性：1.分层：（又称乳析）：指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉现象。又称乳析，分层的乳剂经振摇可重新分散。主要由内外相密度差引起。
2.絮凝：乳剂中的乳滴（分散相）发生可逆的（可以复原的）聚集称为絮凝。发生絮凝的条件是：乳滴的电荷减少，ζ电位降低，乳滴产生聚集而絮凝。乳剂中电解质及离子型乳化剂的存在是产生絮凝主要原因，同时与乳剂的黏度、相体积比及流变性有密切关系。处于絮凝状态的乳剂，有利于乳剂的稳定。
3.转相：即O/W变为W/O或反之，乳剂由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相。转相主要由乳化剂性质的改变或添加了相反类型乳化剂引起，
当两种性质相反的乳化剂的量接近相等时，容易发生转相，转相时两种乳化剂的量比为转相临界点。在转相临界点上乳剂不属于任何类型，处于不稳定状态，随时转向某种乳剂类型。
4.合并与破坏
乳化膜破坏导致乳滴变大，称为合并，进而产生油、水分离的现象，为乳剂的破坏。影响乳剂稳定性的最主要因素是形成乳化膜的乳化剂的性质。受外界因素及微生物的影响使油相或乳化剂变质，引起乳剂的破坏与酸败。通常制备乳剂时应加入抗氧剂与防腐剂。
二、乳剂的质量评价
乳剂粒径大小的测定、分层现象的观察、乳滴合并速度的测定、稳定常数的测定
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第七节混悬剂
一、概述
混悬剂：指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀液体制剂。微粒0.5～10um
制成混悬剂的条件：凡难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；使药物产生缓释作用。毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。
质量要求：（1）药物化学性质稳定；（2）混悬剂中微粒大小符合制剂要求；
（3）粒子的沉降速度应很慢，具有良好的再分散性；（4）有一定的黏度；
（5）外用混悬剂应容易涂布。二、混悬剂的物理稳定性
（一）混悬剂粒子的沉降速度
混悬剂中药物微粒与分散介质间存在密度差。其沉降速度服从Stokes定律：微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。
降低沉降速度的方法：①减小微粒半径.
②向混悬剂中加入高分子助悬剂,在增加介质粘度的同时,也减小了微粒与分散介质间的密度差。微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。
（二）微粒的荷电与水化（三）絮凝与反絮凝由于微粒荷电,电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集.因此加入适当的电解质,使ξ-电势降低,以减小微粒间的电荷的排斥力.ξ-电势降低到一定程度后,混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体,使混悬剂处于稳定状态.混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝,加入的电解质称为絮凝剂.一般应控制ξ-电势在20~25mV范围内。向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝.加入的电解质称为反絮凝剂.反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同.常用的有：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。
（四）结晶增长与转型
1.微粒长大对难溶性药物,当药物微粒小于0.1μm时,药物小粒子的溶解度就会大于大粒子的溶解度.在动态的溶解平衡中，小微粒不断减少，大微粒逐渐增大。2晶型转化混悬剂放置过程中存在着溶解和析出两个过程,会有晶型转化.在制备混悬剂时,要尽可能保持粒子均匀度。
（五）分散相的浓度和温度
三、混悬剂的制备方法：分散法、凝聚法
分散法将固体药物粉碎成符合混悬剂要求的微粒,分散于分散介质中制备混悬剂的方法,称为分散法.小量制备可用乳钵,大量生产可用乳匀机,胶体磨等机械.对于一些质硬或贵重药物可采用\"水飞法\".
疏水性药物应先将其与润湿剂研磨,再与其它液体研磨,最后加其余的液体至全量.
凝聚法使药物重新析出的方法。
(1)物理凝聚法主要指微粒结晶法.主要改变溶媒
(2)化学凝聚法是利用两种或两种以上的化合物进行化学反应生成难溶性药物微粒,混悬于分散介质中制备混悬剂.
四、混悬剂的稳定剂：助悬剂、润湿剂、絮凝剂与反絮凝剂(一)助悬剂
助悬剂系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的添加剂.
1.低分子助悬剂常用的有甘油,糖浆及山梨醇等,可增加分散介质的粘度,也可增加微粒的亲水性.甘油多用于外用制剂.糖浆,山梨醇主要用于内服制剂,兼有矫味作用.
2.高分子助悬剂
(1)天然高分子助悬剂常用的有阿拉伯胶,西黄蓍胶,海藻酸钠等.(2)半合成或合成高分子助悬剂:常用的有纤维素类,如甲基纤维素(MC),羧甲基纤维素钠(CMC-Na),羟丙基纤维素(HPC),羟丙基甲基纤维素(HPMC),羟乙基纤维素(HEC)等.
3.硅皂土不溶于水或酸,但在水中可膨胀,吸水可达自身重量12倍,形成高粘度的聚合物,以阻止微粒聚集.
4.触变胶触变胶可看作是凝胶和溶胶的等温互变体系.(二)润湿剂
润湿剂系指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性,以产生较好的分散效果的添加剂.
润湿剂可被吸附于微粒表面,增加其亲水性,产生较好的分散效果。
表面活性剂类.HLB值在7~11之间的表面活性剂。如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。
(三)絮凝剂和反絮凝剂
①向混悬剂中加入适量的无机电解质,使混悬剂微粒的电位降低至一定程度(控制在20~25mV)使混悬剂产生絮凝。
②加入电解质防止发生絮凝,起这种作用的电解质称为反絮凝剂.电解质作絮凝剂应在试验的基础上加以选择.
五、混悬剂的质量评价：微粒大小的测定、沉降容积比的测定、絮凝度的测定、重新分散试验、流变学测定
混悬剂的物理稳定性评定指标如下:(一)微粒大小测定(二)沉降体积比测定
沉降体积比是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比.值愈大,表示沉降物的高度愈接近混悬剂高度,混悬剂愈稳定.口服混悬剂(包括干混悬剂)沉降体积比应不低于0.90.
(三)絮凝度(flocculationvalue)测定
其定义为絮凝混悬剂的沉降容积比(F)与去絮凝混悬剂沉降容积比(F∞)的比值(β),β值愈大,说明混悬剂絮凝效果好,混悬剂愈稳定.
(四)重新分散实验使沉降物重新分布均匀的实验，确保使用时的均匀性。（五）流变学测定通过测定黏度曲线来评价制剂流变学性质。
第八节其他液体制剂
一、内服液体制剂
合剂：指含有一种或一种以上药物成分的、以水为溶剂的内服液体制剂（滴剂除外）。
二、外用液体制剂
1．洗剂：指专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂。2．搽剂：指专供揉搽皮肤表面用的液体制剂。3滴耳剂：滴入耳腔内的外用液体制剂
4．滴鼻剂：指专供滴入鼻腔内使用的液体制剂。5含漱剂：用于咽喉、口腔清洗的液体制剂5滴牙剂：用于局部牙孔的液体制剂
6灌肠剂：经肛门灌入直肠使用的液体制剂7灌洗剂：清洗阴道、尿道的液体制剂
8涂剂：用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤、口腔或喉部粘膜的液体制剂
第十章药,圈药物制剂的稳定性
一、概述
药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。药物制剂的稳定性系指药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、预测药物制剂有效期的方法等。研究目的是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。二、药物稳定性的化学动力学基础用化学动力学的方法可以测定药物分解的速度，预测药物的有效期和了解影响反应的因素，从而可采取有效措施，防止或减缓药物的分解，制备安全有效，稳定性好的制剂。
研究药物的降解速度，首先要解决的问题是浓度对反应速度的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。反应级数:n
研究药物的降解速度-dC/dt=kC式中，k：反应速度常数；C：反应物的浓度；n：反应级数，n＝0为零级反应；n＝1为一级反应；n＝2为二级反应，以此类推。
反应级数阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。对于大多数药物，即使它们的反应过程或机理十分复杂，但可以用零级、一级、伪一级、二级反应等来处理。零级反应
速率方程：-dC/dt=k0积分得C=C0-K0t
零级反应速度与反应物浓度无关，而受其他因素的影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。半衰期：C0/2k
有效期（t0.9）:C0/10k（2）一级反应
速率方程：-dC/dt=kC积分得：lgC=-kt/2.303+lgC0
半衰期(t1/2):是药物分解一半所需时间。恒温时，一级反应的半衰期与反应物浓度无关。t1/2＝0.693/k
有效期（t0.9）:药物降解10％所需的时间。恒温时，t0.9＝0.1054/k
反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可按伪一级反应处理。
二、制剂中药物化学降解的途径
降解反应：水解；氧化；异构体；聚合；脱羧。（一）水解：（脂类，酰胺类）1．脂类药物的水解----醇和酸
2．酰胺类药物的水解：酰胺类药物----酸+胺（二）氧化：（键式及应）失去电子称为氧化，脱氢也称为氧化。1、酚类药物：（酚羟基）2、烯酚类：（烯醇类）（三）其他反应
1．异构化：光学异构化（Opiticalisomenization）、几何异构化（Geometricisomerization）
⑴光学异构化
外消旋化作用：左旋肾上腺素----只有50%活性。差向异构化：四环素-----差向四环素（活性降低）。
⑵几何异构化：维生素A全反式-----2，6顺式异构化，活性降低。2．聚合：（Polymeriztion）青霉素----青霉素高聚物---过敏反应。3．脱羧：
三、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（一）处方因素
1.pH值的影响（液体制剂）
-（1）药物的水解受H+或OH催化，故应通过试验确定最稳定pHm。
（2）pH对氧化反应的影响。如吗啡在pH=4稳定；Vc注射液在pH=6.0～6.2稳定。
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（1）微量的水分均可加速药物的降解
（2）药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等
（3）应控制生产环境的湿度在固体制剂的CRH以下，包装应注意防湿3.固体制剂间的相互作用四、药物稳定性试验方法
（一）影响因素试验（强光、高温、高湿）
为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。
根据公式lgk=lgk0+1.02ZAZB
高温试验60℃放置10天，于第五、十天检测
当ZA、ZB＞0（荷电相同）时，μ↗，k↗ ；高湿度试验25℃分别于相对湿度（75±5）%及（90±5）%放置10天，于第五、当ZA、ZB＜0（荷电相反）时，μ↗，k↘ ；十天检测当ZA、ZB=0（中性药物）时，μ↗，k不变。强光照射试验于照度（4500±500）lx放置10天，于第五、十天检测5.表面活性剂影响：胶束对药物的稳定作用，但吐温80可使维生素D的稳定系（二）加速试验（一般为40℃、RH为75%、放置6个月）性下降。预测药物稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。
6.处方中辅料的影响：如硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解有促进作用 原料药和制剂需进行此项试验。供试品要求3批，按市售包装，在温度（40±2）（二）环境因素℃，相对湿度（75±5）%的条件下放置6个月。每一个月取样一次，3个月资料可用1.温度的影响于新药申报临床试验，6个月资料可用于新药申报生产。
-E/RT
根据k=Ae，T↗，k↗。（三）长期试验（室温留样考查，三年）。解决方法：注意控制生产、贮存环境的温度及有效期。为制定药物有效期提供依据。2.光线的影响供试品3批，按市售包装，在温度（25±2）℃，相对湿度（60±10）%的条件下光可以引发链反应（氧化反应）。放置12个月。每3个月取样一次，6个月数据可用于新药申报临床研究，12个月数解决方法：生产、包装、贮存避光。据可用于新药申报生产3.空气中（氧）的影响 （四）经典恒温法（药物的降解速度与温度的关系）氧的存在加速氧化反应的进行。方法依据：Arrhenius公式:-E/RT解决方法：处方中加抗氧剂（注意溶液的pH与抗氧剂的选择及相互溶解性能）、k=Ae k：药物降解速率常数金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2、N2）lnk=-E/RT+lnAE：降解反应活化能常用的水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠常用于偏酸性药液，亚硫酸钠适由此可求药物于不同温度下的半衰期：t1/2=0.693/k；有效期：t0.9=0.1054/k。用于偏碱性，硫代硫酸钠适用于碱性；常用的油溶性抗氧剂：叔丁基对羟基茴香醚、第十一章药,圈微型胶囊、包合物和固体分散物生育酚等。第一节微型胶囊4.金属离子的影响一概述微量金属离子的存在对自氧化反应有显著的催化作用。概念：将固态或液态药物（称为囊心物）包裹在天然的或合成的高分子材料（称解决方法：原辅料的纯度、操作中避免使用金属器具，加入金属络合剂，如依地为囊材）中而形成的微小囊状物，称为微型胶囊，简称微囊。其直径为1～250um。酸盐或枸橼酸、酒石酸等特点：①提高药物的稳定性；②掩盖药物的不良嗅味；③防止药物在胃肠道内失
5.湿度和水分的影响（对固体制剂）活；④控制药物的释放；⑤使液态药物固态化；⑥减少药物的配伍变化；⑦使药物浓加速水解反应、氧化反应等的进行。集于靶区控制环境湿度，选择适当包材。塑料的主要问题是：有透气性、透湿性、吸着性。二、常用囊材6.包材影响药物制剂稳定性1．天然高分子囊材：明胶（酸法（A型）和碱法（B型），B型稳定而不易不同材料防水透气等性能不同。塑料的主要问题是：有透气性、透湿性、吸着性长菌，等电点4.7～5.0）、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白类等，不同材料防水透气等性能不同。2．半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、
（三）药物制剂稳定化的其它方法乙基纤维素（EC）、甲基纤维素（MC）1.改进剂型与生产工艺3．合成高分子囊材有生物降解和不降解两类。生物降解如碳酸酯、聚氨酸、（1）制成固体剂型聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物等。（2）制成微囊或包合物三、微囊化方法（3）采用直接压片或包衣工艺1．物理化学法：2.制成稳定的衍生物单凝聚法：在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材溶解度而凝聚成囊的方法3.加入干燥剂及改善包装复凝聚法：使用两种在溶液中带相反电荷的高分子囊材作为复合囊材，在一定条提高药物制剂稳定性的方法有件下，两种囊材相互胶联且与囊芯物凝聚成囊。如明胶－阿拉伯胶A．制备稳定衍生物溶剂-非溶剂法：将囊材溶于一种溶剂中（作为溶剂），药物混悬或乳化于囊材溶B．制备难溶性盐类液中，然后加入一种对囊材不溶的溶剂（作为非溶剂），使囊材溶解度降低，引起相C．制备固体剂型分离，而将药物包裹成囊的方法D．制备微囊改变温度法：不需加入凝聚剂，而是通过控制温度成囊。E．制备包合物液中干燥法：从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法答案：ABCDE2．物理机械法：将β－胡萝卜素制成微囊的目的是将喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬浮法A．防止其水解3．化学法：B．防止其氧化界面缩聚法：两种以上不相溶的单体分别溶解在分散相和连续相中，通过在分散c．防止其挥发相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，生成微囊囊膜包裹药物形成微囊。D．减少其对胃肠道的刺激性辐射交联法：将囊材在乳化状态下，经γ射线照射发生胶联，形成微囊E．增加其溶解度四、微囊中药物的释放答案：B机理：扩散或沥滤；囊壁的破裂或溶解；囊壁的消化与降解A．降低介电常数使注射液稳定影响因素：微囊的粒径、微囊的厚度、微囊的物理化学性质、药物的性质、附加B．防止药物水解剂的影响、工艺条件与剂型、PH值的影响、离子强度的影响C．防止药物氧化五、微囊的质量评价D．降低离子强度使药物稳定微囊的形态与粒径、微囊中药物的含量、微囊的载药量与包封率、微囊中药物的E．防止药物聚合释放速率、有害有机溶剂的限度检查巴比妥钠注射剂中加有60％丙二醇的目的是【A】第二节包合物硫酸锌滴眼剂中加入少量硼酸的目的是【B】一、概述青霉素G钾制成粉针剂的目的是【B】概念：包合物是一种分子被包嵌在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。
维生素A制成微囊的目的是【C】特点：药物作为客分子被包合后，可提高药物的稳定性，增大药物的溶解度，影三固体药物制剂稳定性响药物的吸收和起效时间，防止挥发性药物成分的散失，掩盖药物的不良气味或味道，（一）固体药物制剂稳定性的特点：调节药物的释放速度，使液态药物粉末化，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激1.一般属于多相反应（气、液、固）在不同相间发生不同类型的反应。性与毒副作用等。2.降解速度慢，要求分析方法精确二、包合材料和包合方法3.降解反应一般始于固体表面，造成表里变化不均一包合材料：环糊精（CD）常见的有αβγ三种类型，分别由6、7、8个葡萄糖分4.固体制剂的均匀性较液体差子构成。β环糊精最常用。形成的一般是单分子包合物。对药物的要求：无机物一般5.药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象不宜；非极性脂溶性药物易包，非解离型药物比解离型更易（二）固体药物制剂稳定性的影响因素环糊精衍生物：水溶性；疏水性目前主要是乙基－β-CD1.固体制剂的晶型变化与稳定性的关系三、包合物的验证：相溶解度法、X-射线衍射法、红外光谱法、核磁共振谱法、（1）同一药物有不同的晶型，不同晶型其许多理化性质不同热分析法、荧光光谱法（2）制剂的制备过程会带来晶型的改变第三节固体分散物2.固体药物制剂的吸湿
2.广义酸碱催化：缓冲体系中HPO42- 对青霉素G钾盐有催化作用。3.溶剂的极性影响
根据公式lgk=lgk∞-k′ZAZB/ε
当ZAZB＞0（荷电相同）时，ε↘ ，K↘ ；当ZAZB＜0（荷电相反）时，ε↘ ，k↗ 。4.离子强度影响（催化反应中）
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一、概述酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。亲水胶体骨架材料（一）概念、分类与特点有MC、CMC-Na、HPMC、PVP、卡波姆、海藻酸钠盐和钙盐、脱乙酰壳多糖等。概念：固体分散物也称为固体分散体，是固体药物以分子、胶态、微晶或无定型增粘剂是一类水溶性高分子材料，主要用于延长液体药剂的药效。常用的有明状态分散于另一种水溶性、难溶性或肠溶性固体载体中所制成的高度分散体系。胶、PVP、CMC-Na、PVA、右旋糖苷等。
特点：大大加速药物的溶出，提高药物的生物利用度，使之成为一种速效、高效三、缓(控)释制剂的释药原理及方法的制剂；采用难溶性载体，可以达到缓释作用；采用肠溶性载体，可以控制药物仅在（一）溶出原理：肠中释放。⑴制成溶解度小的盐或酯如青霉素制成普鲁卡因盐
利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解与氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性，⑵与高分子化合物生成难溶性盐如鞣酸能与生物碱类药物形成难溶性盐也可使液态药物固体化；固体分散物存在的主要问题是不够稳定。⑶控制粒子大小药物的溶出速度与其表面积有关，难溶性药物的颗粒直径增加，
（二）固体分散物的速释与缓释原理吸收速度减慢速释原理：⑷药物包藏于溶蚀性骨架中将药物溶于或混悬于蜡类或脂肪酸酯类等骨架阻滞1药物的高度分散状态加速了药物的释放药物在固体分散物中的分散状态不材料中，所制成的缓释片称为溶蚀性骨架片。药物的溶解、释放速度由脂肪酸酯被水同，溶出速率也不同，一般按溶出速率的快慢顺序为：分子状态＞无定型＞微晶解的难易程度所决定。
2载体材料对药物的溶出有促进作用5）将药物包藏于亲水性高分子材料中①水溶性载体提高了药物的可湿润性（二）扩散原理②载体保证了药物的高度分散性③载体对药物有抑晶性1．水不溶性材料的包衣制剂如乙基纤维素包衣的微囊或小丸，其释药速率符缓释原理：在难溶性载体材料所构成的网状骨架结构中，药物必须首先通过疏水合Fick’s第一扩散定律性的网状骨架，故而延缓了药物的扩散速率。2．包衣膜中含有部分水溶性聚合物如乙基纤维素与甲基纤维素混合组成的膜材
二、固体分散物的载体材料3．水不溶性骨架片这类制剂中药物是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道向外进行水溶性载体材料：聚乙二醇类、聚维酮类（PVP）、表面活性剂类（最常用的是泊扩散而释放的，该过程符合著名的Higuchi方程。洛沙姆188）、有机酸类（易溶于水不溶于有机溶剂的小分子有机酸）、糖（醇）类（糖利用扩散原理达到缓(控)释作用的方法：类常用右旋糖苷、半乳糖和蔗糖等；醇类以甘露醇为最佳。适用于剂量小、熔点高的⑴制成包衣小丸或片剂包衣材料有阻滞剂和肠溶材料药物）⑵制成微囊难溶性载体材料：纤维素类（常用EC）、聚丙烯酸树脂类、脂质类⑶制成不溶性骨架片骨架材料为不溶性塑料，水溶性药物较易制备这种类型肠溶性载体材料：纤维素类（醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯）；聚丙⑷增加粘度以减小扩散速度烯酸树脂类⑸增加黏度以减小扩散速度主要用于注射剂、滴眼剂或其他液体制剂⑹制成
三、常用的固体分散物制备方法乳剂熔融法该方法的关键是熔融物必须迅速冷却固化，适用于对热稳定的药物。（三）溶蚀与扩散相结合原理生物溶蚀型给药系统，不仅药物可以从骨架中溶剂法也称共沉淀法或共蒸发法，主要适用于熔点较高的或对热不稳定的药物释放出来，而且骨架本身也处于溶解过程。制备生物溶蚀型缓释制剂的另一种方法是和载体的固体分散物的制备。通过化学键将药物与聚合物直接结合。在体内药物通过水解或酶解从聚合物中释放出溶剂-熔融法适用于液态药物，也可用于剂量小于50mg的小剂量药物来。溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法溶蚀与扩散相结合的第三种方法是采用膨胀型控释骨架。四、固体分散物的验证：(四)渗透泵原理利用渗透泵原理制成的控释制剂能均匀恒速释放药物，口服热分析法、X-射线衍射法、红外光谱法、溶解度及溶出速率法、核磁共振法渗透泵型片剂的原理与构造：第十二章药,圈缓(控)释制剂1.片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或含有其他辅料；一、缓(控)释制剂的主要特点：优点①可以减少给药次数，方便使用，从而大大2.外包有不溶性聚合物(醋酸纤维素、EC或EVA)衣层为半渗透膜壳，水可渗透进提高病人的服药顺应性，特别适用于需要长期服药的慢性病病人。②血药浓度平稳，入，药物不能渗透出；避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。③减少用药的总剂量，可用最小3.片剂的一侧壳顶用适当方法(如激光)开一小孔，当水通过半透膜进入片芯后，剂量达到最大药效。药物溶解成饱和溶液，渗透压约为4053～5066kPa，而体液为760kPa，由于渗透压的
缺点：①调整剂量困难；②不能灵活调节给药方案；③产品成本较高，价格较贵差别，药物由小孔释放药物，直至膜内外渗透压平衡。二、缓(控)释制剂的处方设计4.半透膜的厚度，孔径和孔率，片芯处方及释药小孔的直径是制备渗透泵型片剂（一）影响口服缓(控)释制剂设计的因素的关键，释药小孔直径小，释药慢，反之则快。1．理化因素：剂量大小:常规口服制剂的单剂量最大剂量一般是0.5～1.0g，同样适用于缓(控)释制剂（五）离子交换作用原理Pka、解离度和水溶性：一般非解离型的、脂溶性大的药物易通过脂溶性生物膜，由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物重复单元上含有成盐基团，药物可胃肠道PH和药物的Pka会影响药物的解离程度。溶解度很小的药物﹙＜0.01mg/ml结合于树脂上形成药树脂。在胃肠道中，带有电荷的离子与药物树脂接触时，可通过﹚，本身已具有内在的缓释作用。设计缓(控)释制剂对药物溶解度的要求文献报道下离子交换作用将药物游离释放出来。+--+--限为0.1mg/ml树脂－药物＋X→树脂－X＋药物-++-++分配系数：分配系数高的药物脂溶性大，通常能在体内滞留较长时间。分配系树脂－药物＋Y→树脂－Y＋药物数小药物透膜困难，通常生物利用度较差。四、缓(控)释制剂的处方和制备工艺稳定性：口服药物在胃肠道中要同时经受酸碱的水解和酶降解一、骨架型缓释、控释制剂2．生物因素：生物半衰期：一般t1/2短于1小时的药物制成缓(控)释制剂（一）骨架片的分类、特点与骨架材料较为困难；t1/2很长的药物（t1/2﹥24h），一般也不采用缓(控)释制剂不溶性骨架片吸收：大多数药物及其制剂在胃肠道的运行时间为8～12小时，如药物释放过慢，生物溶蚀性骨架片会使药物的生物利用度降低，因此本身吸收速度常数很低的药物，不太适宜制备缓(控)亲水凝胶骨架片释制剂。如药物通过主动转运吸收，或局限于小肠的某一特定部位吸收，则制成缓(控)（二）缓（控）释颗粒（微囊）压制片释制剂不利于药物的吸收。制备方法代谢：在肠道内吸收前有代谢作用的药物，制成缓(控)释制剂时，生物利用度会几种不同释放速度的颗粒混合压片有所降低。微囊压制片（二）缓(控)释制剂的设计药物制成小丸然后压制成片，最后包薄膜衣1．药物的选择：一般适用于t1/2=2～8小时的药物。（三）胃内滞留片药效很剧烈以及溶解度很差的药物、剂量需要精密调节的药物，一般不宜制成缓（四）生物黏附片(控)释制剂。抗生素类药物由于抗菌效果依赖于血药峰浓度，一般也不宜制成缓(控)（五）骨架型小丸释制剂。适用于制备缓(控)释制剂的药物有：抗心率失常药、抗心绞痛药、降压药、二、膜控型缓释、控释制剂抗组织胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁（一）微孔膜包衣片的衣膜材料和致孔剂盐、氯化钾等。衣膜材料：EC、EVA、丙烯酸树脂等不溶性材料
2．设计要求：⑴生物利用度：应与相应的普通制剂生物等效，即相对生物致孔剂：PEG、PVP、PVA、SDS、糖、盐等可溶性材料利用度为普通制剂的80%～120%。若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成12小时口（二）膜控释小片、肠溶膜控释片和膜控释小丸的特点服一次，若在大肠也有一定吸收，可考虑24小时口服一次。三、渗透泵型控释制剂
⑵峰浓度与谷浓度之比：应小于或等于普通制剂。第四节缓(控)释制剂的体内外评价方法3．缓(控)释制剂的剂量计算：一般根据经验参考该药物普通制剂的剂量换（一）体外释放度试验：算1仪器装置溶出度测定仪
4．缓(控)释制剂的辅料：敷料是调节药物释放速度的主要物质。能起缓释2温度37±0.5℃作用的敷料多为高分子化合物，包括阻滞剂、骨架材料和增粘剂。阻滞剂一般指一大3释放试验的介质：类疏水性强的脂肪、蜡类材料，主要用作溶蚀性骨架材料，以延缓水溶性药物的溶解去空气的新鲜纯化水或0.001～0.1mol/l稀盐酸或PH3～8的磷酸盐缓冲液-释放过程，也可用作缓释包衣材料。肠溶性包衣材料也为一类包衣阻滞剂，常用的4取样点的设计与释放标准至少应测三个取样点，第一个取样点，通常是0.5h有CAP和丙烯酸树脂L、S型，较新的有HPMCP和HPMCAS。到2h，考察制剂有无突释效应；第二个取样点确定释药特性；第三个取样点考察药
骨架材料包括溶蚀性骨架材料、不溶性骨架材料和亲水胶体骨架材料。脂肪、蜡是否基本完全。类可用作溶蚀性骨架材料。常用的不溶性骨架材料主要有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸控释制剂还应增加2个时间点。
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5药物释放曲线的拟合前体药物对于缓释制剂，常用一级释药方程、Higuchi方程进行拟合离子导入对于控释制剂，常用的模型有零级释药方程第三节TDDS的常用材料（二）体内生物利用度和生物等效性研究一、控释膜材：EVA、醋酸纤维素、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯等。（三）体内外相关性可归纳为三种相关情况二、骨架材料1点点相关关系：是最高水平的相关关系，体内吸收曲线可通过Wagner-Nelson聚合物骨架材料：大量天然与人工合成的高分子材料都可作聚合物骨架材料，如：法或Loo-Reegelman法求得PVA与聚硅氧烷
2应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相微孔材料：三醋酸纤维素关三、压敏胶：作用是使制剂与皮肤紧密贴合，有时作为药物的贮库或载体，可调
3单点相关关系只能说明部分相关节药物的释放速度。
第十三章药,圈经皮给药制剂压敏胶的四个黏合性能：初始力T、黏合力A、内聚力C和黏基力K，它们必须
第一节概述满足：T＜A＜C＜K。
一、概念与特点常用压敏胶：聚异丁烯、丙烯酸类压敏胶与硅橡胶压敏胶。概念：经皮吸收：将制剂应用于皮肤上，其中的药物透过角质层，进入真皮和皮四、其他材料：下脂肪，由毛细血管和淋巴管吸收进入体循环、产生全身治疗作用的过程。1.背衬材料：多层复合铝箔。
广义的经皮吸收制剂包括软膏剂、硬膏剂、贴片，还可以是涂剂和气雾剂等。狭2.保护膜材料：聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等。义的经皮吸收制剂一般指皮肤贴片，常称为经皮给药系统（简称TDDS）3.药库材料：卡波普、HPMC、PVA、各种压敏胶等。
特点：1优点：①可避免肝脏的首过效应和胃肠道对药物的降解，以及胃肠道给第四节TDDS的制备方法：涂膜复合工艺、充填热合工艺、骨架粘合工艺药时的副作用；②可以减少给药次数；③可以维持恒定的血药浓度，避免口服给药引六、质量评价：起的峰谷现象，降低毒副作用；④使用方便，可随时给药或中断给药，适用于婴儿、含量均匀度限度±25％老人和不宜口服的病人。缺点：①由于皮肤的屏障作用，药物仅限于强效类；②大面释放度积给药，可能会对皮肤产生刺激性和过敏性；③存在皮肤的代谢与储库作用。微生物限度
二、TDDS的基本组成：细菌数：每10cm2不得超过100个；背衬层：一般是一层柔软的复合铝箔膜，可防止药物的流失和潮解霉菌和酵母菌数：每10cm2不得超过100个；药物储库：其组成为：药物、高分子基质材料、透皮促进剂等，既能提供释放的金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌：每10cm2不得检出。药物，又能供给释药的能量。第十四章药,圈靶向制剂控释膜：一般是由乙烯-乙酸乙烯共聚物（EVA）和致孔剂组成的微孔膜。一、概述黏附层：是由无刺激性和过敏性的黏合剂组成，如天然树胶、树脂和合成树脂等。靶向制剂的概念及特点保护层：为附加的塑料保护薄膜，临用时撕去。靶向制剂也称为靶向给药系统是通过载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用三、TDDS的类型的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内某靶点的给药系统。成功的靶向制剂应具备定位1充填封闭型背衬层要求封闭性强，易与控释膜复合，常以铝塑材料或塑料浓集、控释及无毒可生物降解等三个要素。薄膜制备；药物储库是封闭于背衬层与控释膜之间的粘稠液体或膏状、凝胶状等半固（一）靶向制剂分类：按靶部位：到达特定靶组织或靶器官的靶向制剂；到达特体充填物；控释膜是以EVA制得的均质膜；粘胶层是常用的压敏胶。定靶细胞的靶向制剂；到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂。2复合膜型背衬层常为铝塑膜；药物储库层是将药物分散在压敏胶中，加入液按作用方式分类：状石蜡为增粘剂；控释膜常为聚丙烯微孔膜；粘胶层是用聚异丁烯压敏胶，并加入一1被动靶向制剂：即自然靶向制剂，进入体内的载药微粒被巨嗜细胞作为外来定量的药物为负荷剂量。异物所吞噬而实现靶向的制剂。小于100nm的微粒可积集于骨髓；小于3um时一般被
3粘胶分散型是膜控释型的一个变型，但粘胶层和控释膜层合二为一肝、脾中的巨嗜细胞摄取；大于7um进入肺组织或肺气泡。表面带负电荷的微粒易被4聚合物骨架型属于周边压敏胶型，系将药物均匀分散或溶解在聚合物骨架中，肝脏摄取，表面带正电荷的易被肺摄取。然后将这种含药聚合物骨架模塑成具有一定面积和厚度的药膜；再把药膜贴在背衬层2主动靶向制剂：一般是将微粒表面加以修饰后作为“导弹”性载体，将药物定上，外周涂上压敏胶，加保护膜即制成。周边压敏胶型向地运送到并浓集于预期的靶部位发挥药效。5微储库型属于周边压敏胶型，兼有膜控释型和骨架型的特点。3物理化学靶向制剂：用物理或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效，如磁第二节药物的经皮吸收性微球1．皮肤的构造：（二）靶向性评价①表皮表皮内无血管，故药物进入表皮不会产生吸收作用1.相对摄取率re：re=（AUCi）p/（AUCi）s②真皮和皮下脂肪组织药物进入真皮及皮下脂肪组织后易为血管和淋巴管所吸式中AUCi表示第i个器官或组织的药物浓度-时间曲线下的积分面积；p、s分收，产生全身作用别表示试验药物制剂与药物溶液。re＞1表示有靶向性，re＜1则无靶向性。
③皮肤附属器包括汗腺、毛囊和皮脂腺。大分子药物以及离子型药物可能从这2.靶向效率te：te=（AUCi）靶/（AUCi）非靶些途径转运。te表示药物制剂或药物溶液对器官的选择性，te值大于1表示对器官有选择性，
2、药物的经皮吸收过程与途径te值越大，选择性越强。1.药物的经皮吸收过程：释放、穿透、与吸收。3.峰浓度比Ce：Ce=（Cmax）p/（Cmax）s2.药物的经皮吸收途径：表皮途径（主要途径）与皮肤附属器途径峰浓度比Ce值越大，表示改变分布的效果越明显。二、被动靶向制剂包括脂质体、乳剂、微球、纳米囊和纳米球等3．影响药物经皮吸收的因素1．脂质体将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊（1）药物性质的影响⑴脂质体的组成与结构以磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂组成。双分子（1）药物的溶解性与油/水分配系数（K）：药物穿透皮肤的能力为：油溶性药物层结构＞水溶性药物。油/水分配系数居中的药物，即能油溶又能水溶的药物最大。⑵脂质体的特点：靶向性和淋巴定向性、缓释性、组织相容性与细胞亲和性、降
（2）药物的分子量：一般分子量M>3000不能通过皮肤角质层。低药物毒性、提高药物的稳定性（3）药物的熔点：低熔点的药物容易渗透通过皮肤。⑷制备脂质体的材料：（4）物在基质中的存在状态影响其吸收量：液态药物﹥混悬态药物；微粉﹥细形成双分子层的膜材主要是由磷脂与胆固醇粒，一般溶解呈饱合状态的药液透皮过程易于进行。（1）磷脂类：包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂和合成磷脂。
⑵基质性质的影响：（2）胆固醇：具有调节膜流动性的作用（1）基质的特性与亲合力：不同基质中药物的吸收速率为：乳剂型>动物油脂>⑸脂质体的制备方法：注入法、薄膜分散法、超声波分散法、逆相蒸发法、冷冻羊毛脂>植物油>烃类。水溶性基质需视其与药物的亲合力而定，亲合力越大，越难释干燥法放，故吸收差。⑹脂质体的作用机制和给药途径
（2）基质的pH：若基质的pH值有利于分子态药物的比例增大，则有利于药物①脂质体与细胞的相互作用过程可分为吸附、脂交换、内吞、融合四个阶段。的吸收。基质的pH小于酸性药物的pKa或大于碱性药物的pKa时，有利于药物的穿②给药途径静脉注射、肌内与皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经透与吸收。皮给药、鼻腔给药。
⑶透皮吸收促进剂的影响：⑺脂质体的质量评价：形态、粒径及其分布；包封率和载药量；突释效应或渗漏（1）二甲基亚砜（DMSO）及其类似物，较早使用的促渗剂，但毒性较大，一种率；靶向制剂评价；脂质体氧化程度新的促渗剂DCMS（癸基甲基亚砜）被FDA批准。2．靶向乳剂特点是它对淋巴系统的亲和性
（2）氮酮类化合物，也称Azone，国内批准的一种促渗剂，可与丙二醇、油酸⑴药物的淋巴转运①经血循环向淋巴转运②经消化道向淋巴转运③经组织向等配伍使用。淋巴转运
（3）醇类化合物，如：丙二醇、甘油及聚乙二醇等。它们与其它促进剂合用，⑵影响乳剂靶向性与释药特性的因素：乳滴粒径和表面性质；油相的影响；乳化可增强促渗作用。剂的用量和种类；乳剂的类型
（4）表面活性剂：可作促渗剂。3．微球（5）其他促渗剂，如尿素、薄荷油、桉叶油等均有促渗作用。⑴概述（4）皮肤因素的影响对于有损伤的皮肤，由于角质层被破坏，渗透性大大增微球是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球型或类球型微强，会引起过敏与中毒等副作用。粒，一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在1～250um。
四、促进药物经皮吸收的新方法⑵微球的特性：靶向性、缓释性
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⑶微球的制备
①明胶微球和白蛋白微球的制备可通过乳化-固化法或喷雾干燥法制备。②聚酯类微球的制备用液中干燥法制备4．纳米粒
纳米粒包括纳米囊和纳米球，粒径在10～1000nm范围内。将药物制成纳米粒后，通常具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。
制备方法：聚合法、天然高分子法、液中干燥法体内分布与消除三、主动靶向制剂1．修饰的药物载体：1.修饰的脂质体
（1）肠循环脂质体：延长脂质体在体内循环时间，用PEG修饰。
（2）免疫脂质体：对靶细胞具有分子水平上的识别，提高靶向，用特异抗体修饰。
（3）配体修饰的脂质体：糖基修饰的脂质体对肝脏实质细胞的靶向性。2.修饰的微乳3.修饰的微球4.修饰的纳米球2.前体靶向药物
四、物理化学靶向制剂1．磁性靶向制剂2．栓塞靶向制剂
3．热敏感靶向制剂：热敏感脂质体、热敏免疫脂质体4．PH敏感靶向制剂：PH敏感脂质体五、结肠靶向药物制剂
PH敏感的口服结肠定位给药系统
生物药剂学第一节概述
一、生物药剂学的概念生物药剂学的概念：生物药剂学研究的内容是剂型和制剂中的药物用于机体后在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及影响因素，即研究“药物在体内的命运”规律的科学。生物药剂学研究药物的剂型因素、用药对象的生理因素与药效之间的关系。其目的是为了正确评价和改进药剂质量，合理的设计剂型、处方和生产工艺，为临床给药方案设计和合理用药提供科学依据，以保证用药的安全性和有效性。
1.生物药剂学中研究的剂型因素包括：
（1）药物的某些化学性质（2）药物的某些物理性状（3）药物制剂的处方组成（4）药物的剂型与用药方法（5）制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件2.生物因素包括：
种族差异、年龄差异、性别差异、遗传差异及生理与病理条件的差异
与主动转运不同处：不消耗能量、且顺浓度梯度转运。
借助载体逆浓度差被动扩散主动转运促进扩散
－＋＋
－＋－
消耗能量－＋－
4.膜动转运
通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的过程。膜动转运可分为胞饮和吞噬作用，提取的药物为溶解物或液体过程为胞饮，摄取的药物为大分子或颗粒状物称为吞噬作用。膜动转运对蛋白质和多肽的吸收非常重要。但对一般药物的吸收并不十分重要。
第二节药物的胃肠道吸收及其影响因素
（一）药物在胃肠道的吸收
吸收是指药物从给药部位进入体循环的过程。
胃肠道由胃、小肠和大肠三部分组成。胃的表面积较小，但一些弱酸性药物可在胃中吸收。药物在胃中吸收机制主要是被动扩散。
小肠由十二指肠、空肠和回肠组成。小肠吸收面积很大，是药物、食物等吸收的主要部位。吸收机制以被动扩散为主。
大肠表面积小，对药物的吸收不起主要作用。也以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。
（二）影响药物在胃肠道吸收的生理因素I胃肠液成分与性质对吸收的影响1.1胃肠道pH对吸收的影响
吸收部位的pH值往往是药物从胃肠道吸收的关键之一。大多数药物为有机酸或碱，其吸收多为被动扩散（非解离型易吸收），而有机酸碱在胃肠道中解离型与非解离型的比例，取决于吸收部位的pH值。这样，弱酸性药物在胃液pH下，主要以非离子型存在，故吸收较好。弱碱性药物在肠液pH下，非离子型比例大，吸收好。
1.2胃肠道内各种酶对药物的首过作用。1.3胃肠道粘膜糖蛋白等对药物的吸附及促吸收作用。II胃排空对吸收的影响：排空的快慢，对药物消化道吸收有一定影响。大多数药物在小肠吸收好，排空快，吸收快。少数主动吸收药物如核黄素，排空快，由于竞争载体，只有一小部分药物被吸收。胃肠道蠕动对吸收的影响：有利于药物的吸收。III循环系统对吸收的影响：循环系统的循环途径和流量的大小都对药物的吸收及血药浓度产生影响。由胃、小肠和大肠吸收的药物都经过门静脉进入肝脏，肝脏中丰富的酶系统对药物具有强烈的代谢作用，即所谓的药物的首过作用。在胃的吸收中血流量可影响胃的吸收速度。药物从消化道向淋巴系统转运，也是药物吸收的途径之一。IV食物对吸收的影响：食物除减缓一般药物的吸收外，尚能提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收率，如核黄素。（三）影响药物在胃肠道吸收的剂型因素二、药物的跨膜转运
I药物的理化性质对吸收的影响药物的吸收过程也是一个膜转运过程，体内具有吸收功能的主要组织为上皮组1.药物的解离度和脂溶性的影响织，它是由上皮细胞组成的，上皮细胞膜是一种生物膜，其构造和性质决定药物的吸（1）胃肠道生物膜只允许脂溶性非离子型药物透过而被吸收，故药物在胃肠道收难易程度。
（一）生物膜的结构：由类脂质、蛋白质及少量多糖等组成，具有半透膜特性。吸收好坏，仅与药物的非解型浓度有关，并与其浓度成正比。
（2）弱酸、弱碱在胃肠液中非离子型的浓度取决于药物的pKa与吸收部位的pH（二）药物通过生物膜的转运方式
值。各种药物的性质不同，其转运方式不同。
（3）油水分配系数大（药物脂溶性好）有利于吸收，但过大反而不利，所以油1.被动扩散（被动转运）
水分配系数应适度。（1）指药物由高浓度一侧通过生物膜扩散到低浓度一侧的转运过程
2.药物的溶出速度（2）被动扩散符合一级速度方程，即一级吸收速度方程：
溶出速度理论依据是Noyes-Whitney的扩散理论dc/dt=KSCsdc/dt=-KC1
药物的溶出速度与药物的表面积（S）、药物的溶解度（Cs）和溶出速率常数（K）（3）被动扩散的特点
成正比。1）顺浓度梯度转运，即从高浓度向低浓度转运，具有一级速度过程特征；
（1）粒子大小对药物溶出度的影响 难溶或溶解缓慢的药物粒径是影响吸收的2）不需要载体，膜对通过物无特殊选择性；
主要因素，根据溶出速度理论（Noyes-Whitney的扩散理论），粒径越小，溶出速率3）无饱和现象和竞争抑制现象，无部位特异性；
越大，越有利于吸收，因此可采用微粉化。4）扩散过程不需要能量
（2）多晶型：有机药物的多晶型极为普遍，多晶型中有稳定型、亚稳定型和不（4）被动扩散途径
稳定型。其中稳定型熵值最小，熔点最高，化学稳定性最好，溶解度最小，溶出速度（1）溶解扩散
慢，吸收较差。不稳定型则相反，但易转化为稳定型。亚稳定型介于二者之间，为有（2）膜孔转运
效晶型。2.主动转运
引起晶型转变的外界条件：干热、融熔、粉碎、结晶条件及混悬在水中的转型。（1）指借助于载体的帮助，药物分子由低浓度区向高浓度区逆向转运的过程，
（3）无定形：无定形药物溶解不需要克服晶格能，所以溶解速度比结晶形快。这种吸收转运需要能量。
（4）溶剂化物：有机溶剂化物＞无水物＞水合物（3）主动转运的特点：
（5）成盐：其溶出速率增大。1）逆浓度梯度转运；
3.药物在胃肠道中的稳定性2）需要能量，能量来源主要是细胞代谢产生的ATP提供；
某些药物由于胃肠道的PH、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作3）主动转运药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象；
用，往往会降解或失活而不能口服给药，只能采用注射或其他途径。如硝酸甘油只能4）可与结构类似物质发生竞争现象；
舌下给药；苄青霉素注射给药；红霉素制成难溶性的盐。5）受代谢抑制剂的影响；
II药物剂型与给药途径对吸收的影响6）主动转运有结构特异性
静脉注射药物，不存在吸收过程，发挥药效快，可认为被机体百分之百利用；口7）有部位特异性；
服制剂，吸收后必须通过肝脏，有首过作用；肌肉及皮下注射液，药效慢于静脉注射，主动转运：药物的吸收速度可用米氏方程来描述。
但比口服给药起效快，吸收量多；气雾剂可避免首过作用，吸收速度和吸收量一般高3.促进扩散
于口服制剂；栓剂、舌下片、鼻腔给药剂型等经黏膜给药的制剂，也可饶过肝脏首过又称中介转运或易化转运
（1）药物的吸收需要载体，但吸收不能逆浓度梯度进行，而是由高浓度区向低效应。大多数皮肤给药制剂，药效发挥较慢，故常用做局部治疗。
一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液＞混悬液＞散剂＞胶囊浓度区扩散称为促进扩散吸收。
剂＞片剂＞包衣片剂（2）促进扩散特点：
第三节药物的非胃肠道吸收具有载体转运的种种特征，即有饱和现象、透过速度符合米氏动力学方程、对转运物质有结构特异性要求，可被结构类似物竞争抑制。
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1．注射部位吸收：一般注射给药吸收速度快，生物利用度比较高。药物的理化性质影响药物的吸收，分子量小的药物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴系统吸收。
难溶性药物的溶解度影响药物的吸收，如混悬型注射剂中药物的溶解度是药物吸收的限速因素等。
药物从注射剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率排序为：水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O/W乳剂＞W/O乳剂＞油混悬液
2．鼻黏膜吸收：
药物在鼻粘膜的吸收主要为被动扩散过程，故脂溶性药物易吸收。亲水性大分子可经细胞间隙旁路慢速转运。
药物通过鼻黏膜吸收后直接进入体循环，可避免肝脏的首过效应。4.口腔黏膜吸收：
吸收机理多为被动扩散，故脂溶性、未解离药易吸收。同时载体可参与药物的转运过程。
避免肝的首过效应及药物在胃肠道的破坏。5阴道黏膜吸收：
药物通过阴道粘膜以被动扩散通过细胞膜的脂质通道为主，同时阴道吸收也可以通过含水的微孔通道。可避免肝脏的首过效应。
直肠吸收、眼部吸收和透皮吸收分别见有关章节。
第四节药物的分布、代谢和排泄
一药物的分布
药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织中的过程。
表观分布容积
V是药物动力学的一个重要参数，是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，它是建立在药物在体内均匀分布的假定条件上，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理意义，只是一种比例因素。表观分布容积与药物的蛋白结合率及药物在组织中的分布密切相关，可用来评价体内药物分布的程度。
淋巴系统转运
淋巴系统转运对脂肪、蛋白质转运十分重要；淋巴系统为癌症等疾病的靶组织；淋巴循环使药物避免肝首过效应。
血脑屏障与胎盘屏障
速度常数，简称消除速度常数，其单位为时间的倒数，如分、小时或天等，k值的大小可衡量药物从体内消除速度的快慢。药物的消除速度常数等于各排泄和代谢速度常数之和。
（三）生物半衰期
1.t1/2为体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间，t1/2与K的关系t1/2=0.693/k2.通常药物的生物半衰期t1/2是不变的，（因为一定药物在体内K值是不变的），不同的药物有不同的生物半衰期。药物的半衰期除与本身的结构性质有关外，还与机体消除器官的功能有关。
3.药物的半衰期发生变化表明消除器官的功能有变化4.依据半衰期的长短可将药物分为：t1/2＜1h极短半衰期药物t1/2于1～4h称短半衰期药物t1/2于4～81h称中等半衰期药物t1/2于8～24称长半衰期药物t1/2＞24h称极长半衰期药物（四）清除率
1.清除率是指机体或机体的某些消除器官、组织在单位时间内清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物，清除率的单位是体积/时间，即表示为：Cl=（-dx/dt）/C=kV
-dx/dt表示机体或消除器中单位时间消除药物的量，除以浓度C后，为在单位时间消除一定药量的体积数。
2.Cl=kV表示机体或某消除器官中药物的清除率是消除速度常数与分布容积的乘积
第二节单室模型静脉注射给药（一）血药浓度法进行药物动力学分析1.药物动力学方程的建立
静脉注射给药后，由于药物的体内过程只有消除，而消除过程是按一级速度过程进行的，所以药物消除速度与体内药量的一次方成正比。dX/dt=-KXX为t时间体内药量，K为消除速度常数将上式积分X=X0e-KtlgX=(-K/2.303)t+lgX0
这两个关系式为单室单剂量静脉注射给药后体内药量随时间变化的关系式，又因X=VC及X0=VC0V为表观分布容积，C为t时血药浓度，X0为静注剂量，C0为静注时血药浓度
–Kt
C=Coe或lgC=(-k/2.03)t+lgC0为单室模型单剂量静脉注射给药后血药浓度经时过程的基本方程式，可用来求算药物动力学参数。由此可求得K值，再由式（16-2）
二、药物的代谢求得生物半衰期（亦称为消除半衰期）t1/2=0.693/K。药物代谢是指药物在体内发生化学结构的变化过程，即在酶参与之下的生物转化尿药数据法进行药物动力学分析（了解）：过程。参与药物代谢的酶常分为微粒体酶系（肝脏）和非微粒体酶系（肝脏、血液、用尿药数据法求算动力学参数，条件是大部分药物以原形药物从肾排出，而且药其他组织）。物的肾排泄过程符合一级速度过程。部位：肝脏1.尿药排泄速度法代谢过程（主要在肝内进行）：第一阶段反应：氧化、还原、水解、开环等；第lg(dXu/dt)=(-K/2.303)t+lgKeX0
二阶段反应：发生结合。K值即可从血药浓度也可以从尿药排泄数据求得。从直线的截距可求得肾排泄速肝脏的首过效应：由胃肠道所有吸收部位吸收的药物均由门静脉进入肝脏，肝脏度常数Ke。丰富的酶系统对药物有强烈的代谢作用，可使某些药物进入大循环前，就受到较大的在实际工作中上式常写成：lg(ΔXu/Δt)=lgKeXo-(K/2.303)t中，求得的K值是有损失，这种作用为肝的首过作用（效应）。误差的。影响因素：给药途径、给药剂量和剂型、酶抑或酶促、合并用药，以及生理因素2.总量减量法总量减量法又称亏量法，
–Kt∞
三、药物的排泄Xu=KeX0(1-e)/KXu=KeX0/K
∞∞
排泄是指体内原形药物或其代谢产物排出体外的过程lg(Xu-Xu)=(-K/2.303)t+lgXu部位：肾脏总量减量法与尿药速度法均可用来求算动力学参数K和Ke。速度法的优点是集肾小球的滤过作用尿时间不必像总量减量法那样长，并且丢失一二份尿样也无影响，缺点是对误差因素肾小管的重吸收比较敏感，实验数据波动大，有时难以估算参数。总量减量法正好相反，要求得到总肾小管分泌尿药量，因此实验时间长，最好七个生物半衰期，至少为五个生物半衰期，总量减量胆汁排泄法比尿药速度法估算的动力学参数准确。肝肠循环第三节单室模型静脉滴注给药
第十六章药,圈药物动力学（一）以血药浓度法建立的药物动力学方程
第一节概述药物恒速静脉滴注时体内药量的变化速度为：
一、药物动力学研究的内容dX/dt=K0-KX
-Kt
药物动力学的概念：是研究药物体内药量随时间变化规律的科学。X=K0(1-e)/K药物动力学对指导新药设计，优化给药方案，改进剂型，提供高效、速效（或缓单室模型恒速静脉滴注体内药量与时间的关系式，用血药浓度表示则为：释）、低毒（或低副作用）的药物制剂，已经发挥了重大作用。C=K0（1-e-Kt）/VK
二、血药浓度与药理作用的关系：大多数药物的血药浓度与药理效应间呈平行关（二）稳态血药浓度系。所以研究血药浓度的变化规律对了解药理作用强度的变化极为重要，这是药物动即滴注速度等于消除速度，这时的血药浓度称稳态血药浓度或坪浓度力学研究的中心问题。Css=K0/VK
三、几个重要的基本概念随着滴注速度的增大，稳态血药浓度也增大，因而在临床上要获得理想的稳态血（一）隔室模型药浓度，就必须控制滴注速度，即控制给药剂量和滴注时间。药物的体内过程一般包括吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄过程。为了定量从静滴开始至达稳态血药浓度所需的时间长短决定于药物消除速度K值的大小地研究这些过程的变化，需建立数学模型，称其为动力学模型，而隔室模型是最常用（或生物半衰期的长短）。的模型。Xss=K0/K因此，稳态时的血药浓度和体内药量皆保持恒定不变。
1.单隔室模型（三）达稳态血药浓度的分数单室模型是把机体视为由一个单元组成，即药物进入体循环后迅速地分布于可分t时间体内血药浓度与稳态血药浓度之比值称为达稳态血药浓度的分数fss,即：布到的组织，器官和体液中，并立即达到分布上的动态平衡，成为动力学的均一状态。fss=C/Css
2.二隔室模型n为半衰期的个数n=-3.323lg(1-fss)双室模型把机体看成药物分布速度不同的两个单元组成的体系称为双室模型，其由此式可计算血药浓度相当于稳态的分数，或欲达稳态血药浓度某一分数所需滴中一个称为中央室，由血液和血流丰富的组织，器官组成（心、肺、肝、肾等），药注的时间。但不论何种药物，达稳态相同分数所需的半衰期个数n相同。物在中央室迅速达到分布平衡，另一室为周边室，由血液供应不丰富的组织、器官及（四）静滴停止后计算动力学参数组成（肌肉、皮肤等），药物在周边室分布较慢。1.稳态后停滴
3.此外还有多室模型。此时的血药浓度变化就相当于快速静注后的变化，血药浓度的经时过程方程式（二）消除速度常数为：消除是指体内药物不可逆失去的过程，它主要包括代谢和排泄，大多数药物从体lgC'=(-K/2.303)t'+lg(K0/VK)内的消除符合表观一级速度过程，其速度与药量之间的比例常数k称为表观一级消除式中C′：停药后t′时间血药浓度t′：停药后所经历的时间
-1
-1
-1
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由上式可见稳态后停滴，药物浓度随时间变化为一直线，由直线的斜率可求出K。
E．0即：斜率=-k/2.303k=-2.303斜率
68．单室模型静脉滴注给药的血药浓度随时间变化关系式并由直线截距可求出V（若k0已知）
69．单室模型静脉注射给药的体内药量随时间变化关系式2.稳态前停滴
70．单室模型静脉滴注给药达稳态后停止滴注的血药浓度随时间变化关系式在静脉滴注达稳态前，停止滴注，体内血药浓度的变化与稳态后停药的变化类似。
-KT
答案：A、E、BlgC′=（-k/2.303）t′+lg[k0（1-e）/Vk]
第四节单室模型单剂量血管外给药式中T为滴注时间，以lgC′对t′作图为一条直线，由直线斜率求k进而由直
血管外给药：包括口服、肌注、直肠给药等。血管外给药，药物吸收进入体内的线截距求V。
速度接近一级速度过程。药物的体内消除仍为一级速度过程。（五）静脉滴注和静脉注射联合用药
1.以血药浓度法建立的药物动力学方程许多药物有效血药浓度为稳态水平，而欲达稳态的90%～99%则需3.32～6.64个
单室模型血管外给药的微分方程是：半衰期。故一般半衰期大于1小时的药物单独静滴给药时起效可能过慢、意义不大。
dX/dt=KaXa-KXKa为一级吸收速度常数，Xa为吸收部位的药量为了克服这一缺点，通常是先静脉注射一个较大的剂量，使血药浓度C立即达到稳态
-Kt-Kat
C=KaFX0(e-e)/[V(Ka-K)]血药浓度Css，然后再恒速静脉滴注，维持稳态浓度。这个较大的剂量一般称为首剂
2.药物动力学参数的求算量或者负荷剂量。
*
A消除速度常数K的求算X0=CssV
当ka＞＞k时：lgC=（-k/2.303）t+lg[kaFX0/V（ka-k）]静注速度k0=CssVk
以lgC对t作图可得到一条末端为直线的二项曲线，直线斜率可求k 直线外推：联合给药后体内药物经时过程的方程为两种方法之和，经处理后为：
直线与纵轴相交的截距为：lg[kaFX/V（ka-k）]0Xss=K0/K
B残数法求算吸收速度常数静脉滴注前静脉注射负荷剂量使达稳态，则体内药量在整个过程中是恒定的。
采用残数法并进行对数处理可得：例：某药静脉滴注3个半衰期后，其血药浓度达到稳态血药浓度的
lgCr=（－ka/2.303）t+lg[kaFX0/V（ka-k）]A50%
式中Cr为残数浓度B75%
以lgCr对t作图为一直线，以直线斜率求ka，由截距求V。C88%
C达峰时间和最大血药浓度的求算D94%
达峰时间为tmax=2.303lg（ka/k）/（ka-k）E97%
tmax由ka、k决定与剂量无关答案：C
达峰浓度为Cmax=（FX0/V）e-ktmax解析：静脉滴注给药方式中达到稳态血药浓度的分数fss为t时间内血药浓度与
-Kt
Cmax与X0成正比稳态血药浓度的比值。fss=C/Css=1-e。式中的K和t分别用0.693/t1/2和nt1/2代替
-0.693n
D曲线下面积的求算得fss=1-e当t为3个半衰期时，即n=3，代入上式得fss=88%。或如此记忆：静脉
1
血药浓度-时间曲线下的面积AUC，是药物动力学的重要参数。滴注一个半衰期，血药浓度达稳态血药浓度的1-（1/2）；2个半衰期，血药浓度达
23
AUC=FX0/KV稳态血药浓度的1-（1/2）；3个半衰期，血药浓度达稳态血药浓度的1-（1/2）……；
8
F清除率的求算CL=FX0/AUC8个半衰期，血药浓度达稳态血药浓度的1-（1/2）。
G滞后时间to的求算静脉滴注给药达到稳态血药浓度99％所需半衰期的个数为
A．8
B．6．64C．5
D．3．32E．1答案：B
lgX=(−K/2.303)t+lgXA．B．C．
C=K0(1−e−kt)/VKlgC'=(−K/2.303)t'+lg(K0/VK)
lgC'=(−K/2.303)t'+lg(K0(1−e−kt)/VK)D．lgC=(−K/2.303)t+lgC0E．lgX=(−K/2.303)t+lgX0
单室模型静脉注射给药，体内药量随时间变化关系式单室模型静脉滴注给药，达稳态前停止滴注，血药浓度随时间变化关系式单室模型静脉滴注给药，体内血药浓度与时间的关系式单室模型静脉注射给药，体内血药浓度随时间变化关系式答案：E、C、A、D
69．单室模型静脉注射给药血药浓度时间关系式是
70．单室模型静脉滴注给药，达稳态前停止滴注给药的血药浓度时间关系式是71．单室模型血管外给药血药浓度时间关系式是72．单室模型静脉滴注给药血药浓度时间关系式是答案：A、D、E、C
解析：本组题考查药物动力学公式。
关于单室模型单剂量血管外给药的错误表述是A．C—t公式为双指数方程
B．达峰时间与给药剂量X0成正比C．峰浓度与给药剂量X0成正比
D．曲线下面积与给药剂量X0成正比E．由残数法可求药物的吸收速度常数k0
第五节二室模型
一、二室模型静脉注射给药模型特征
中央室药物量与时间的关系血药浓度与时间的关系中央室表观分布容积二、二室模型血管外给药模型特征血药浓度法
血药浓度与时间的关系
单室模型静脉注射给药后体内血药浓度随时间变化的关系式
单室模型静脉滴注给药过程中体内血药浓度随时间变化的关系式
单室模型静脉滴注给药达稳态前停止滴注血药浓度随时间变化的关系式答案：D、A、CA．B．C．
C=k0(1−e−kt)/VklgC'=(−K/2.303)t'+lg(k0/VK)
lgC'=(−K/2.303)t'+lg(k0(1−e−kt)/VK）D．lgC=(−K/2.303)t+lgC0
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一、药物动力学中的各种矩
在药物动力学的研究中常用到的统计矩为：1.零阶矩，其含意是：从零时间到无限大时药物浓度-时间曲线下的面积，
称为药—时曲线的零阶矩。即：2.一阶矩，其含意是：药物通过机体（包括释放、吸收、分布与消除）所需要的平均滞留时间，称为一阶矩。用MRT表示。
单室模型静脉滴注给药血药浓度时间关系式B双室模型静脉注射给药血药浓度时间关系式D双室模型血管外给药血药浓度时间关系式E单室模型血管外给药血药浓度时间关系式C3.二阶矩，VRT为平均滞留时间的方差，表示如下
六多剂量给药
（一）单室模型静脉注射
1剂量函数与第n次给药后血药浓度时间关系式r=(1-e-nKτ)/(1-e-Kτ)
二、用统计矩可估算药物动力学参数
(Cn)max=[X-nKτ-Kτ
0(1-e)]/[V(1-e)]
(Cn)min=[X-nKτ-Kτ-Kτ
0(1-e)]/[V(1-e)]e
(Cn)=[X-nKτ-Kτ-Kt’
0(1-e)]/[V(1-e)]e
(Cn)=C-nKτ-Kτ)e-Kt’
0(1-e)/(1-e2达稳态后血药浓度-时间关系式
(C/V[1/(1-e-Kτ)]e
-Kτ
∞)min=X0(C-Kτ∞)max=X0/V[1/(1-e)](二)单室模型血管外给药第n次给药后血药浓度时间关系式69．双室模型血管外给药血药浓度时间关系式是D70．单室模型血管外给药血药浓度时间关系式是B达稳态后血药浓度-时间关系式71．非线性药物动力学米氏方程是C72．双室模型静脉注射给药血药浓度时间关系式是A
第九节生物利用度生物利用度和药物动力学模型判别方法（一）生物利用度概念:是指制剂中的药物进入体循环的相对数量和相对速度,(三)双室模型即生物利用度包含药物的吸收速度与吸收程度两个方面的问题.第n次给药后血药浓度时间关系式生物利用度两项参数：（四）稳态平均血药浓度（1）吸收程度：指与标准参比制剂相比，试验制剂中被吸收药物总量的相对比稳态平均血药浓度是多剂量给药情况下的一个非常有用的参数，所谓平均并不是值。稳态最高血药浓度（C∞）max与稳态最小血药浓度（C∞）min的算术平均值，它是（2）吸收速度：指与标准参比制剂相比，试验制剂中药物被吸收速度的相对比稳态时的一个剂量间隔内（即从0→τ）的血药浓度曲线下面积与剂量间隔时间τ的值。比值。
1单室模型静脉注射(二)吸收速度单室模型药物静脉注射达稳态时，稳态平均血药浓度为C=X0/（VKτ）①可用血药浓度-时间曲线上到达峰浓度的时间达峰时（tmax）来表示吸收速度从式中还可以看出，由于V及K都是所用药物的特定常数，故只能通过调整给药的快慢。剂量X0和给药时间τ来获得理想的稳态平均血药浓度。②可用残数法求得Ka。给某患者静脉注射(推注)某药，已知剂量X0=500mg，V=lOL，k=0.1h，τ=1Oh，③Wagner-Nelson法（待吸收的百分数对时间作图法），本法适用于单室模型，该患者给药达稳态后的平均稳态血药浓度是其公式为：A．0．05mg／Llog100[1-(Xa)t/(Xa)∞]=-Kat/2.303+log100B．0．5mg/L④Loo-Reigeiman法（待吸收的百分数对数-时间作图法），本法适用于双室模C.5mg/L型。D50mg/L(三)吸收程度E．500mg/L吸收程度的测定可用试验制剂和参比制剂的血药浓度-时间曲线下总面积（AUC）,静注某单室模型药物，每10小时给药一次，己知该药v=10L，Xo=500mg,或尿中排泄药物总量来确定。k=0.1h-1
,其平均稳态血药浓度是绝对生物利用度A．5mg／LB.50mg／LC.500mg／LD．5000mg／LE．50000mg／L分别为口服与静注给药血药-时间曲线下面积；B
2单室模型血管外给药
分别为口服与静注的剂量。根据稳态平均血药浓度的定义，单室模型血管外给药的稳态平均血药浓度为：相对生物利用度C=FX0/（VKτ）
（五）首剂量与维持剂量
在多剂量给药时，达稳态需要一段较长的时间，因此希望第一次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度而后用维持剂量来维持其有效治疗浓度。
为样品与参比物的药-时曲线下积分面积；单室模型静脉注射的首剂量X*
0分别为样品与参比物剂量。
X*/(1-e-kτ0=X0)
(四)生物利用度和生物等效性试验设计与原则
单室模型血管外给药的首剂量X*
0生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下,给以相同的剂量,其X*-kτ-kaτ0=X0/(1-e)(1-e)
吸收速度和程度没有明显的差异.
若τ值较大，在吸收后相时ka→0，上式变为1生物样品分析方法的基本要求
X*-kτ0=X0/(1-e)
①特异性强；②灵敏度高；③精密度好；④准确度高；⑤标准曲线应覆盖整个待第七节非线性药物动力学
测的浓度范围，不得外推。
一、非线性药物动力学
2普通制剂当药物浓度超过某一界限时，参与药物代谢的酶发生了饱和现象所引起的。可用1）研究对象
描述酶动力学的方程，即米氏方程来研究。
生物利用度和生物等效性一般在人体内进行，应选择正常、健康的自愿受试者，第八节统计矩原理及其在药物动力学中的应用
其选择条件为：年龄一般为16～40周岁，男性，体重为标准体重±10%。受试者应经统计矩原理或称矩量分析法。这种方法为非隔室分析法，用其分析药物的体内过肝、肾功能及心电图检查，试验前两周至试验期间停用一切药物，试验期间禁烟、酒程，其计算主要依据药物浓度—时间曲线下的面积，而不受数学模型的限制，适用于及含咖啡因的饮料。受试者必须有足够的例数，要求至少18～24例。
任何隔室。
2）参比制剂
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研究必须有参比制剂作对照。其安全性和有效性应合格。其选择原则为：进行绝对生物利用度应选用静脉注射剂为标准参比制剂。进行相对生物利用度或生物等效研究时应考虑选择国内外已上市相同剂型的市场主导制剂作为标准参比制剂。只在国内外没有相应的制剂时，才考虑选用其他类型相似的制剂为参比制剂。
3）受试制剂试验制剂的安全性应符合要求，应提供溶出度、稳定性、含量或效价等数据。测试的样品应为中试放大样品。
4）试验设计
对于一个受试制剂，一个标准参比制剂的两制剂试验，通常采用双周期交叉随机试验设计，两个试验周期至少要间隔活性物的7～10个半衰期，通常为1周。
一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括吸收相、平衡相和消除相。每个时相内应有足够的取样点，总采样点不少于11个点，一般吸收相及平衡相应各有2～3个点，消除相内应取6～8个点，如缓、控释制剂，取样点应相应增加。整个采样期时间至少应为3～5个半衰期或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10～1/20。
5）服药剂量的确定
在进行生物利用度研究时，药物剂量一般应与临床用药一致。若因血药浓度测定方法灵敏度有限，可适当增加剂量，但应以安全为前提，所用剂量不得超过临床最大用药剂量。受试制剂与标准参比制剂最好为等剂量。
6）研究过程受试者禁食过夜，受试制剂或标准参比制剂，用200～250ml温开水送服，2～4小时后进统一饮食。
7）药物动力学分析主要的药物动力学参数为生物半衰期（t1/2）、峰浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）和血药浓度-时间曲线下面积AUC。Cmax、tmax应采用实测值，不得内推。
8）生物利用度的计算
9）生物利用度与生物等效性评价缓释、控释制剂
1）单剂量、双周期交叉试验过程与要求同普通制剂；
2）多剂量、双周期稳态研究目的是研究两种制剂多剂量用药达稳态的速度与程度，以及稳态血药浓度的波动情况。
试验设计及过程
连续服药时间至少经过7个半衰期，至少要测量连续3天的谷浓度，以确定血药浓度是否达稳态。取样点最好安排在不同天的同一时间，以抵消时辰药代动力学的影响且便于比较。
药物动力学参数波动度DF关于生物利用度和生物等效性试验设计的错误表述是
A．研究对象的选择条件为：年龄一般为18～40岁，体重为标准体重±10％的健康自愿受试者
B．在进行相对生物利用度和生物等效性研究时应首先选择国内外已上市相同剂型的市场主导制剂为标准参比制剂
C．采用双周期交叉随机试验设计，两个试验周期之间的时间间隔不应少于药物的10个半衰期
D．整个采样期时间至少应为3～5个半衰期或采样持续到血药浓度为Cmax的1／10～1／20
E．服药剂量一般应与临床用药一致，受试制剂和参比制剂最好为等剂量答案：A
解析：本题考查生物利用度和生物等效性试验。下列有关生物利用度的描述正确的是
A.饭后服用维生素B2将使生物利用度降低
B.无定形药物的生物利用度大于稳定型生物利用度C.药物微粉化后都能增加生物利用度D.药物脂溶性越大，生物利用度越差E.药物水溶性越大，生物利用度越好答案：B
解答：生物利用度是指药物从剂型中到达体循环的相对数量和相对速度。生物利用度与药物吸收有密切关系，维生素B2为主动转运的药物，饭后服用可使维生素B2随食物逐渐通过吸收部位，有利于提高生物利用度。为了提高生物利用度，可对难溶性药物进行微粉化处理，但水溶性药物微粉化处理并不能提高生物利用度。药物经胃肠道吸收，符合一级过程，为被动扩散吸收，药物脂溶性愈大，吸收愈好，生物利用度愈高，而不是愈差。
水溶性药物通过生物膜上的微孔吸收，水溶性大小不是决定生物利用度的条件，而是浓度大小。许多药物具有多晶型现象，分稳定型、亚稳定型和无定形。无定形药物溶解时不需克服晶格能，所以溶解度大，溶解速度快，吸收好，常为有效型。所以无定形药物生物利用度大于稳定型。故本题答案应选B
第十节药物动力学模型识别
1.根据图形判断：以lgC对t作图为直线者是单室模型。
2.残差平方和判断法：残差平方和是实测值与所拟合方程的理论值之差的平方和。
即为按方程拟合的各时间点的理论值，残差平方和小的拟合的隔室模型更为合理。
3.拟合度判别法
2
拟合度r越大说明选择的房室模型越合理。4.AIC判断法
AIC是近20年来发展起来的用于判断线性动力学模型的较好方法定义式：AIC=N×ln（Re）+2P
式中N：为试验点数P：参数的数目；Re：权重残差平3方和，P和Re的计算公式：
式中Wi为权重因子（或权重系数）；静注给药P=2n（n是隔室数）；血管外给药P=2n+2；权重因子Wi通常取实测浓度的倒数或其平方的倒数，若高浓度时准确性高，Wi则取1。权重系数相同时，AIC越小，说明拟合越好。
5.F检验
目前我国用于药物动力学参数计算程序为3P87～3P97。第十七章药,圈药物制剂的配伍变化与相互作用
一、配伍变化的类型配伍使用的目的：
（1）使配伍的药物产生协同作用，以增强疗效。如复方乙酰水杨酸片等。
（2）提高疗效，减少副作用，减少或延缓耐药性的发生。如阿莫西林与克拉维酸配伍联用。
（3）利用药物间的拮抗作用以克服某些药物的毒副作用，如用吗啡镇痛时常与阿托品配伍，以消除吗啡对呼吸中枢的抑制作用等。
（4）预防或治疗合并症。（一）物理配伍变化
1．溶解度改变某些溶剂性质不同的制剂相互配合使用时，常因药物在混合后的溶液体系中的溶解度较小而析出沉淀。
2．潮解、液化和结块吸湿性强的药物或制剂如干浸膏、冲剂、乳酶生、干酵母等在配伍时，或在制备、应用与贮存中发生潮解与液化，其原因：①混合物的临界相对湿度下降而吸湿②形成低共熔混合物
3．分散状态或粒径变化乳剂、混悬剂中分散相的粒径可因与其他药物配伍，也可能因久贮而粒径变粗，或分散相聚结或凝聚而分层或析出，导致使用不便或分剂量不均匀，甚至使生物利用度下降。
（二）化学的配伍变化
1．变色药物制剂配伍引起氧化、还原、聚合、分解等反应时，可产生有色化合物或发生颜色变化。例如：
1）Vc与烟酰胺即使干燥粉末混合也会产生橙红色。2）多巴胺注射液与碳酸氢钠注射液配伍会渐变成粉红至红色。3）碳酸氢钠或氧化镁粉末能使大黄粉末变为粉红色。4）氨茶碱或异烟肼与乳糖粉末混合变成黄色。变色现象在光照、高温、高湿环境中反应更快。2．混浊和沉淀
（1）PH改变产生沉淀由难溶性碱或酸制成的可溶盐，它们因pH值的改变而出现沉淀，如水杨酸钠或苯巴比妥钠水溶液因水解遇酸或酸性药物后，会析出水杨酸或巴比妥酸。生物碱可溶性盐与碱或碱性药物后会析出难溶性碱的沉淀。（2）水解产生沉淀苯巴比妥钠水溶液因水解反应能产生无效的苯乙基乙酰脲沉淀。硫酸锌在中性或弱碱性溶液中易水解生成氢氧化锌沉淀。（3）生物碱盐溶液的沉淀大多数生物碱盐的溶液，当与鞣酸、碘、碘化钾、乌洛托品等相遇时能产生沉淀等。（4）复分解产生沉淀如硫酸镁遇可溶性的钙盐、碳酸氢钠或某些碱性较强的溶液时均产生沉淀。3．产气药物配伍时偶尔会发生产气现象。如：溴化铵和利尿药配伍时，可分解产生氨气等，但有些药物配伍后产生气体属于正常现象。如泡腾散剂与片剂。4．分解破坏、疗效下降一些药物制剂配伍后，由于改变了pH离子强度、溶剂等条件，发生变化影响制剂的稳定性。如VB12与Vc混合制成溶液时，VB12的效价显著降低，红霉素乳糖酸盐与葡萄氯化钠注射液配合（pH为4.5）使用6小时效价降低约12%等。
5．发生爆炸以下药物混合研磨时，可能发生爆炸：氯化钾与硫、高锰酸钾与甘油、强氧化剂与蔗糖或葡萄糖等。
（三）药理的配伍变化
也称为疗效的配伍变化，是指药物配伍使用后，它们的体内过程相互影响，造成药理作用的性质、强度、副作用、毒性等的变化。
二、注射液的配伍变化（一）概述
一般单糖、盐、高分子化合物溶液输液都比较稳定，常与其它注射液配伍。但有些输液不适于与其它注射液配伍，如：血液、甘露醇、静脉注射用脂肪乳剂。
（一）
射液配伍变化的主要原因
溶剂组成改变：某些含有非水溶剂的制剂与输液配伍，由于溶剂的改变使药物析出。安定输液与5％葡萄糖配伍析出沉淀
PH值改变：凡两种药物溶液中pH值相差较大，发生配伍变化的可能性也大。pH的变化可引起沉淀析出与变色。此外，输液本身的pH范围也是配伍变化的重要因素。
缓冲容量：某些药物在含有缓冲剂的注射液中或在具有缓冲能力的弱酸溶液中析出。
离子作用：有些离子能加速药物的水解反应。
直接反应：某些药可直接与输液中的一种成分反应。四环素与含钙盐
盐析作用：胶体分散体系加到含有电解质的输液中，会因盐析作用而产生凝聚。配合量：配合量的多少会影响药物的浓度，而药物在一定浓度下出现沉淀，或降解速度增加。
混合的顺序：药物制剂配伍时的混合次序极为重要，可用改变混合顺序的方法来克服某些药物配伍时产生沉淀现象。
反应时间：许多药物在溶液中反应很慢，但个别药物注射液混合后几小时出现沉淀，应在规定时间内输完。
氧与二氧化碳的影响：有些药物制成注射液时，需在安瓶内填充惰性气体，以排除氧气，防止药物氧化。也有些药物受二氧化碳的影响，如苯妥英钠、硫喷妥钠注射剂因吸收二氧化碳导致pH值下降，析出沉淀。
光敏感性：如两性霉素B、磺胺嘧啶钠、维生素B2、四环素等，对光敏感药物应避光。
成分的纯度:由于药物的纯度不够，某些制剂在配伍时发生异常现象。
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安定注射液与5%葡萄糖输液配伍时，析出沉淀的原因是三、配伍变化的研究与处理方法
（一）配伍变化的实验方法：直接实验法与间接实验法（二）常用的具体方法
1.可见的配伍变化的实验方法2.测定变化点的pH值3.稳定性实验
4.紫外光谱、薄层层析、GC、HPLC等方法（三）配伍变化的处理原则
处理原则应为：了解医师配伍用药的目的，发挥制剂应有疗效，保证用药安全。（四）配伍变化的处理方法1.改变贮存条件2.改变调配次序；
3.改变溶剂或添加助溶剂；4.调整溶液的pH值；
5.改变有效成分或改变剂型。
第十八章药,圈生物技术药物制剂
第一节概述
一．生物技术的基本概念
生物技术又称生物工程，是应用生物有机体（动物、植物、微生物）或其组成部分发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。生物技术一般包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程。以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程被称为现代生物技术。
生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。运用DNA重组技术和克隆技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物。
生物技术药物特点：
大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物。临床使用剂量小，药理活性高，副作用少，很少有过敏反应。药物稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活；分子量大，时常以多聚体形式存在，很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞层，故吸收很少，不能口服给药，一般只注射给药；体内生物半衰期较短，从血中消除较快。
关于生物技术药物特点的错误表述是
A．生物技术药物绝大多数是蛋白质或多肽类药物B．临床使用剂量小、药理活性高
C．在酸碱环境或体内酶存在下极易失活D．易透过胃肠道黏膜吸收，多为口服给药E．体内生物半衰期较短，从血中消除较快答案：D
关于生物技术的说法不正确的为A.生物技术也叫生物工程
B.是利用生物有机体或其组成部分发展各种生物新产品新工艺的一种技术体系C.生物技术一般包括基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程
D.以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术
E.现代生物技术与传统生物技术无区别答案：E
下面对生物技术药物的叙述正确的为
A.是采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品B.生物技术药物绝大多数是生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类物质C.这类药物稳定性好，在酸碱环境或体内酶存在下也不失活D.这类药物分子量大，口服吸收少，半衰期短，消除较快，一般多为注射给药E.运用DNA重组技术和单克隆抗体技术产生的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物，不属于生物技术药物答案：ABD二．生物技术药物的结构特点与理化性质1蛋白多肽类药物的结构特点
2蛋白质的理化性质
2.1蛋白质大分子是一种两性电解质，在水中表现出胶体的性质。还具有旋光性和紫外吸收等。
2.2蛋白质分子中共价键的破坏包括水解、氧化、消旋化及二硫键的断裂与交换等。蛋白质的化学降解与温度、pH值、离子强度和氧化剂的存在等密切相关，也与蛋白质的结构与性质有关。
蛋白质分子中非共价键的破坏可导致蛋白质的变性。蛋白质的变性分为可逆与不可逆两种，影响蛋白质的变性的因素包括温度、pH值、化学试剂、机械应力与超声波、空气氧化、表面吸附和光照等。蛋白质对界面非常敏感，可引起蛋白质的变性。
第二节蛋白多肽类药物制剂的注射给药
一、蛋白多肽药物的普通注射剂蛋白类药物的稳定化1.缓冲液
pH值对蛋白多肽药物的稳定性和溶解度均有重要影响。大多数蛋白多肽类药物在pH4～10范围内是比较稳定的，在等电点时最稳定。常用的缓冲剂包括枸橼酸盐缓冲盐，磷酸缓冲盐等。
2.盐类
无机盐类对蛋白质的稳定性和溶剂度有比较复杂的影响。3.表面活性剂
蛋白多肽药物对表面活性是非常敏感的。含长链脂肪酸的离子型表面活性剂或其中性化合物均可引起蛋白质的变性。少量非离子型表面活性剂可防止蛋白质的聚集。
4.糖和多元醇
糖和多元醇可增加蛋白质药物在水中的稳定性。常用的糖类有蔗糖、葡萄糖、海藻糖等，多元醇有甘油，甘露醇，山梨醇、PEG和肌醇等
5.大分子化合物
血清蛋白（HSA）可稳定蛋白多肽类药物。6.氨基酸
一些氨基酸如组氨酸、甘氨酸、天冬氨酸钠、谷氨酸等可以增加蛋白质药物在给定pH下的溶解度。并提高其稳定性。7.其他
制备工艺及影响因素冻干制剂的含水量，水分过多会影响药物的稳定性或引起制剂的塌陷；干燥过度可使蛋白多肽药物极性基团暴露（一般认为蛋白质分子被单层水分子包围时最稳定）蛋白质药物冻干制剂的含水量是一个重要的参数，关于含水量的叙述错误的是A水分过多会影响药物的稳定性B水分过多会引起制剂的塌陷C干燥过度可能使蛋白质的极性基团暴露D含水量一般控制在8%
E一般认为蛋白质分子被单层水分子包围时最稳定D
质量控制与稳定性评价蛋白多肽药物与一般药物一样需要进行一些常见质量指标的检测。进行蛋白多肽药物稳定性评价时一般不能用高温加速试验的方法来预测药物在室温下的有效期，因蛋白多肽药物在高温与室温下的变化是不一致的。二、缓释控释型注射剂微球注射剂
特点：通过皮下或肌肉给药，延长作用时间，减少给药次数，提高顺应性制备材料：PLGAPLA,以PLGA更常用
制备方法：相分离法、喷雾干燥法、熔融－挤出法、复乳－液中干燥法和低温喷雾提取等。后两种方法常用
影响释药因素：骨架材料的种类和比例、制备工艺、微球的形态、结构、粒径及粒径分布、微球中蛋白多肽药物的包封率和载药量、微球中药物的状态与载体之间的相互作用等。
疫苗微球注射制剂
一次注射可在体内长时间连续释放或一次注射不同微球的混合物，使其在不同时间分别以脉冲模式释放。
缓释、控释植入剂
注射型无需手术，副作用比较大。已上市的典型品种：高舍瑞林第三节非注射给药系统
鼻腔给药系统：常用吸收促进剂和酶抑制剂，或制成微球、纳米粒、脂质体、凝胶剂等
肺部给药系统：不用或少用吸收促进剂，主要通过吸入装置的改进增加吸收口服给药系统：药物结构修饰、应用吸收促进剂、使用酶抑制剂，制备脂质体、微球、纳米粒、微乳或肠溶制剂等
理想口服蛋白多肽类药递送系统包括：生物黏附作用的聚合物，促渗透作用，抑制酶的作用、控制药物释放的位点，最好还具有缓冲容量。
口腔给药系统：选择高效低毒的吸收促进剂
直肠给药系统：适当的吸收促进剂。常用的有：水杨酸、胆酸盐、烯胺、氨基酸钠盐等
经皮给药系统：
氨基酸是组成蛋白质的基本单元。蛋白质是由许多氨基酸按一定顺序排列，通过肽键相连而成的多肽链。蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构。一级结构为初始结构，指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键的位置；二、三、四级结构为高级结构或空间结构。高级结构和二硫键对蛋白质的生物活性有重要影响。
药圈，药学人员的圈子！www.yaoq.net第65页
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