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维持性血液透析患者丙型肝炎病毒感染与营养不良-炎症综合征的相关性

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中国中西医结合肾病杂志2012年7月第l3卷第7期cJrrwN。JuIv 2012。v01.13.No.7 维持性血液透析患者丙型肝炎病毒感染与 营养不良一炎症综合征的相关性 栾韶东① 何永成① 王 丽① 李 彤① 万启军① 陈洪滔① [摘要】 目的:采用营养不良一炎症评分(malnutrition inflammation score,MIS)系统,观察维持性血液透析(mainte— nance hemodilaysis,MHD)患者丙型肝炎病毒(HCV)感染与营养不良一炎症综合征(malnutrition—inflmamation complex syn. drome,MICS)的关系。方法:对l2例HCV感染和112例对照组(无HCV/HBV感染)MHD患者进行MIS评分,了解其营养和 炎症状况,包括:人体测量学指标、生化指标(包括血清白蛋白、转铁蛋白、铁蛋白、未饱和铁,总胆固醇、肾功能等)及血常规 (红细胞、血红蛋白)、炎症指标(包括超敏C反应蛋白、白细胞介素一6、肿瘤坏死因子一ot等)。统计患者进入观察期8个月 前后MIS评分情况,分析HCV感染与炎症和营养状态的相关性。结果:HCV感染组较非HCV感染组患者的透析龄[(72.50± 4O.29)月vs(43.40±44.32)月,P<0.01]、肝硬化发生率(16.67%vs 0.01%,P<0.05)、总MIs积分(6.73±2.57 vs 5.01± 2.34,P<0.05)、谷丙转氨酶(ALT)(21.5±17 vs 14.0±8.0,P<0.01)、谷草转氨酶(AST)(21.0±23.0 vs 13.0±7.0,P< 0.01)和铁蛋白浓度(384.28±132.49 vs 173.34±89.47,P<0.001)均患者显著增加,而白细胞计数、白蛋白、总胆固醇、低密 度脂蛋白(LDL)等则显著低于非HCV感染组;HCV感染仅与透析时程呈正相关(OR:1.14,95% :1.o4~1.25,P=0.005), 而与白蛋白(OR:0.96,95%17/:0.95~0.9,P=0.0l1)、总胆固醇水平(OR:O.98,95%C/:0.98~O.99,P=0.016)呈负相关;观 察结束时总MIs积分(6.95±3.33 vs 5.50±2.28,P<0.05),MIS6(O.66±0.73 vs 0.26±0.62,P<0.05)和MIs7(O.98 O.95 vs 0.53±0.71,P<0.05)评分也显著高于非感染组。结论:伴有HCV感染的MHD患者存在更为严重的MICS,并且随 HCV感染时间的增加营养状况有恶化趋势。 (关键词] 血液透析丙型肝炎病毒营养不良一炎症综合征MIS评分 Association of Hepatitis Cvirus Infection and Malnutrition—-inflammation Complex Syndrome in Maintenance Hemodialysis Patients LUAN Shaodong,HE Yongcheng,WANG Li,et al Department ofNephrology,Shenzhen Second People’s Hospital,Shenzhen(518035) ABSTRACT Objegtive:To evaluate tlle association of hepatitis C virus(HCV)infection and malnutrition inflammation conr- plex syndrome(MICS)by calculation of the malnutrition—ilfnammation score(MIS).Methods:The study enrolled 12 patients (9.68%)in the active HCV group and 112 patients(90.32%)in hte non—HCV group.The two or three weekly HD sessions of lal paitents were followed for 8 months.The MIS was assessed using 10 components,7 from the conventional subjective global assessment of nutrition and 3 additional elements,body mass index,serum albumin and total iron—binding capacity and the ilfnammatory param— eters such as hish sensitive C reactive protein(hs—CRP),interleukin一6(IL一6)and tumor necrosis factor lapha(TNF一 ).Re・ suits:The active HCV group had signiifcantly longer dilaysis vintage,higher total MIS score,higher level of alanine amiotransferase (ALT),aspartate aminotransferase(AST)and ferritin,but lower white blood cells(WBCs),serum albumin,totla cholesterol and low—density lipoprotein(LDL)than hte non—HCV group.The HCV infection was posiitvely related to dilaysis vintage,negatively related to albumin and total cholestero1.The MIS scores tend to be Worse as the HCV infection continued.Conclusion:MHD patients with active HCV infections have more severe MICS—associated metabolic and physiological disease than MHD patients without active HCV infection. KEY WORDS Hemodialysis Hepatiits C virus Malnutriiton inflammation complex syndrome Malnutrition—inflmamation 丙型肝炎病毒(HCV)是维持性血液透析(MHD) 液透析中心的感染率不尽相同,大约27.0%~ 患者最易感染的肝炎病毒之一,国外年感染率从 69.4%,年发病率高达10.4%,且随着年限的延长,发 1.01%到高达80.0%不等,而我国不同地区和不同血 病率也逐年提高 卜 。持续HCV感染状态可进一步 ①广东省深圳市第二人民医院肾内科(深圳518035) 中国中西医结合肾病杂志2012年7月第13卷第7期CJIT ̄,July 2012,Vo1.13,No.7 ・601・ 发展为肝脏纤维化甚至肝癌,严重影响患者的生存质 白蛋白、总铁结合力(TIBC)等内容组成,包括MIS1 量和预期寿命H 。 (既往3—6个月干体重变化)、MIS2(饮食摄人)、 营养不良是MHD患者最常见、最难被纠正的并 MIS3(胃肠道症状)、MIS4(营养相关的身体机能)、 发症。据统计欧美MHD患者中大约有39%~41%存 在不同程度的营养不良。持续性的微炎症状态也是 MHD患者隐匿性存在的一种病理状态,是引起和加 剧营养不良的重要原因,营养不良与微炎症状态可互 为因果,形成恶性循环而加重心脑血管等重要脏器损 害,严重影响患者的生存质量和生存率。因此,将蛋 MIS5(透析龄)、MIS6(皮下脂肪减少)、MIS7(肌肉消 耗)、MIS8(体重指数)、MIS9(血清白蛋白)和MIS10 (TIBC)等10项内容组成,每项评分根据程度分为4级 分别积0~4分,总分(营养正常)0~30分(严重营养 不良)之间,按程度分为:0~10为轻度,11~19为中 度,MIS>20为重度。SGA评分¨ 主要包括7个方 白质一能量性营养不良、慢性消耗状态和持续性微炎 症状态并存者称之为营养不良一炎症综合征(malnut rition inflammation complex syndrome,MICS)ES3。2001年 Kalanta—Zadeh等L9 提出的量化评估MICS的评分系 统——MIs被认为是首次全面地定量评价MICS的系 统,是判断患者营养不良一炎症状态的较敏感、可靠 而简便的方法。国外已有报道显示HCV感染的MHD 患者营养不良发生率较高l1 0.“],本研究观察分析 MHD患者HCV感染与MICS的相关关系,为此类患 者临床诊疗方案的制定提供有价值的依据。 资料与方法 1一般资料所有病例均来自我院门诊MHD 患者,2011年3月开始收集病例,追踪至2011年 10月。血管通路均为动静脉内瘘,低分子肝素抗凝, 透析液温度36℃~37℃,血流量200~280 ml/min, 透析液流量500 ml/min。德国贝朗、费森尤斯品牌透 析机,透析器为日本东丽聚砜膜透析器,面积1.6 m , 广州康盛公司标准配置重碳酸盐透析液,钾离子终浓 度为2.0 mmol/L,每周透析2—3次,每次4 h。 2纳入与剔除标准(1)纳人标准:①年龄>18周 岁;②透析前血肌酐>707 mmol/L或肾小球滤过率 (GFR)<10 ml/min;GFR按照MDRD公式计算:GFR= 186 X(Scr) ×(年龄)加’咖X(0.742女性)。饮 食蛋白质摄取率用规范化总氮表现(nPNA)公式计 算:nPNA(g・kg一 ・d一 )=C0/[36.3+5.48(Kt/V)+ 53.5/(Kt/V)]+0.168,其中C。为透前尿素氮浓度 (mg/d1)。③维持性血液透析3个月以上,充分透析, Kt/V>1.2。(2)剔除标准:①近1个月内有临床炎症 状态:如咳嗽、发热、腹痛、腹泻及手术、创伤等;②虽 抗HCV阳性,但连续2次HCV RNA无病毒复制 (HCV RNA<50 Iu/m1)者;③伴有严重肝病、心衰、水 肿及胸腔积液、结核及消化性溃疡史;④合并肿瘤者; ⑤预期寿命低于6个月者;⑥合并自身免疫疾病或使 用免疫抑制剂;⑦不符合纳入标准或资料不全者。 3营养不良一炎症状态评分 3.1 MIS评分¨ MIS由患者营养史、基于主 观营养评价(subjective global assessment,SGA)和血清 面:体重改变、饮食改变、胃肠道症状、生理功能改变、 合并症、皮下脂肪和肌肉消耗。每部分的分值均为 1:分(正常)~5分(严重)。人体测量学指标 包括 体重、身高、肱三头肌皮褶厚度(TSF)、中臂围 (MAC)、中臂肌围(MAMC)。身高和体重在患者血透 后15 min内,着单衣、去鞋,使用同一电子体重计测 量;MAC用皮卷尺测量上臂中点周径3次,取平均值, MAC主要反映肌肉贮存和消耗程度。TSF测量肩峰 与尺骨鹰嘴中点上约2 cm处皮褶厚度3次,取平均 值,TSF主要反应脂肪储备情况。BMI和AMC通过计 算获得:BMI(kg/m)=体重(kg)/身高 (m );MAMC (cm)=MAC一(3.14 X TSF)。 3.2血液生化和血常规在观察期第1个月、 第8个月周中透析前空腹和血透将结束、血泵停止 5 rain后采血标本。采用全自动生化仪(罗氏7 600) 检测。血常规采用全自动五分类血细胞分析仪(Et立 i2 o0o)检测。总铁结合力(rnBc)=血清铁+未饱和铁。 3.3炎症指标采用酶联免疫方法(ELISA)检 测血清超敏C反应蛋白(high sensitive—Creactive pro— tein,hs—CRP)、白细胞介素一6(interleukin一6,IL一 6)、肿瘤坏死因子一ot(tumor necrosis factor alp}la,TNF一 0【),美国Rapid Bio公司试剂,按说明书进行。 4 HCV检测 第三代ELISA法检测血清抗 HCV抗体;RT—PCR法检测HCV—RNA,检测试剂盒 均由上海科华生物工程股份有限公司提供。 5统计学方法采用SPSS 13.0统计学软件进 行数据处理,所有计量数据以(元4-s)表示,符合正态 分布,采用t检验,计数资料用构成比表示 检验, z’.,1时,改用Fisher确切概率法。单因素二元Logis— tic回归分析与HCV感染相关的危险因素。检验水准 为 =0.05。 结 果 1 一般资料共有124例患者复合入选条件, 其中HCV感染组12例(9.68%),对照组(无HCV/ HBV感染)112例(90.32%)。其中男58例,女66例, 年龄21岁~76岁,平均(41.1±13.1)岁,透析时间 5~140个月。原发病为慢性肾炎75例,糖尿病性肾 中国中西医结合肾病杂志2012年7月第13卷第7期CJIT ̄I,July 2012,Vo1.13.No.7 病15例,梗阻性肾病10例,高血压肾病9例,狼疮性 肾炎5例,多囊肾4例,痛风性肾病2例,慢性肾盂肾 炎2例,ANCA相关性血管炎肾损害2例。患者透析 次数(2.6±0.4)次/周,透析间期体重增长为(2.16± 0.52)kg。患者均给予促红细胞生成素皮下注射, 患者曾给予静脉铁剂4OO mg/月,其余予口服铁剂。 2临床指标、MIS积分、炎症细胞因子指标比较 HCV感染组患者的透析龄、MIS积分、谷丙转氨酶 (ALT)、谷草转氨酶(AST)和转铁蛋白浓度显著高于 对照组,而白细胞计数、白蛋白、总胆固醇、低密度脂 3 000~12 000 U/周,平均(32 767±3 840)U/周,68例 蛋白(LDL)等则显著低于对照组。见表1。 表1 HCV感染组与对照组各项临床指标、MIS积分、炎症细胞因子指标的比较( ±s) 注: :Fisher确切概率法 3 观察开始时HCV感染组总MIS积分显著高 合征(malnutrition inflammation syndrome,MICS)严重 于对照组,但除MIS5、MIS9以外,MIS各分项评分及 影响患者的生存质量和生存率 j。微炎症状态和营 炎症细胞因子与对照组差异无统计学意义;8个月观 养不良是互为因果,相互影响的。一些观察者认为, 察期结束时HCV感染组中除总MIS积分外,MIS6和 MICS是MHD患者最强的死亡和预后不良的危险因 MIS7评分也显著高于对照组。见表2。 4相关性分析单因素二元Logistic回归分析 素_1 。对于透析患者MICS的量化评估较为困难,目 显示观察开始时HCV感染仅与透析时程呈正相关 前认为2001年Kalanta—Zadeh等 提出的量化评估 (OR:1.14,95%C/:1.04~1.25,P=0.005 I,而与白 MICS的评分系统——MIS被认为是判断患者营养不 蛋白、总胆固醇水平呈负相关,与MIS积分、炎症细胞 良一炎症状态的较敏感、可靠而简便的方法。国外已 因子、血脂等相关性差异无统计学意义。见表3。 有报道显示HCV感染的MHD患者营养不良发生率 较高 0I“J,国内类似报道尚不多见。血液透析时间与 讨 论 HCV感染显著正相关得到许多学者的认同 ’ ’ 】,本 维持性血液透析(MHD)患者营养不良一炎症综 研究Logistic回归分析显示观察开始时HCV感染仅与 中国中西医结合肾病杂志2012年7月第l3卷第7期CJrrwN,July 2012,Vo1.13,No.7 ・603・ 表2 HCV感染组与对照组在观察开始和结束时MIS分项积分、炎症细胞因子指标的比较 (i 4-s) 表3 HCV感染与主要临床指标、MIS积分、炎症细胞 因子的单因素二元Logistic回归分析 测患者在12个月内死亡可靠的指标,血清铁蛋白水平 增加500 ng/ml,相对死亡风险增加2.71倍。我们观 察到HCV感染组的白蛋白/总胆固醇、低密度脂蛋白 水平显著低于对照组,而总MIS积分、铁蛋白水平则 显著高于对照组,且Alb,总胆固醇与HCV感染呈负 相关,预示患者处于MICS状态,预后较差。本观察中 IL一6和TNF一 水平在HCV感染组较对照组无显著 性:差异,与Nascimento等 报道的结果一致,这可能 与本组患者纳入与剔除标准较严格,入组患者无明显 临床炎症反应有关。 MHD患者的营养不良以骨骼肌消耗性为特征, TSF反映脂肪储存量的减少、热量摄入不足,MAC反 映肌肉体积减少,研究发现MHD低体重的患者预后 BMI>30的肥胖患者具有生存优势,其原因不 透析时程呈正相关亦支持这一观点,提示MHD患者 不良,在血透单位中的反复接触可能是HCV高感染率的重 明 J。本研究HCV感染组患者在8个月观察结束时 S积分外,MIS6(皮下脂肪减少)、MIST(肌肉 要因素。本研究中尽管HCV感染的血液透析患者平 除总MI均转氨酶水平仍在正常范围,且大部分患者的转氨酶 消耗)也较对照组显著升高,提示HCV感染组患者蛋 Tardif等¨引认为其机制可能 水平未出现异常增高,但HCV感染组血清转氨酶水平 白质及能量储备的降低, 及其异常发生率明显高于对照组,说明在MHD患者 是HCV在肝细胞的复制可干扰肝细胞内质网的功能,中感染HCV确实能引起肝细胞的损伤,随访中应定期 使内质网处于应激状态,从而促使蛋白质降解增加和 检测转氨酶水平以评价肝脏活动情况。但是,与既往 白蛋白等的合成减少;而尿毒症性食欲减退也使肌肉 的研究报告相似 17],HCV感染血液透析患者的平均 消耗增加而脂肪组织减少,同样反映患者的营养不 antar—Zadeh等 发现在MHD患者HCV感 转氨酶水平仍在正常范围内。这一结果提示,在长期 良。Kal血液透析患者中,血清转氨酶水平不能作为判断血液 染与营养状态和炎症状态呈负相关,并可能与HCV感 透析患者感染HCV的一个敏感指标。Hu等¨ 的研 染患者生存率的降低有关。 究指出慢性HCV感染与肝脂肪变性、肝纤维化密切相 HCV感染患者的抗病毒治疗应基于对风险和收 关,我们也观察到HCV感染组肝硬化发生率远高于对 益的合理评估,如存活时间的估计,是否准备行肾移 照组,提示应重视MHD患者肝硬化的定期筛查。 植,以及合并症等 ,我们认为MIS可为HCV感染患 多中心研究结果显示MHD患者白蛋白(Alb)每 者整体状态提供量化评估,从而为此类患者抗病毒方 降低1O L,死亡风险增加47%,低白蛋白血症相关 案的制定提供有力依据。 的死亡风险不仅是营养不良的结果,也与炎症有 综上所述,HCV感染的MHD患者较无HCV感染 关 J。Alb减少表明患者营养状况下降,使死亡风险 者存在更为严重的MICS,HCV感染仅与透析时程呈 增加。而Rambod等 的研究发现血清铁蛋白是预 正相关,而与白蛋白、总胆固醇水平呈负相关;随HCV 中国 西医结合肾病杂志2012年7月第13卷第7期CJITWN,July 2012,Vo1.13,No.7 感染时间的增加,患者的营养状况有恶化趋势;MIS可 为HCV感染的MHD患者抗病毒方案的制定提供有 价值的依据。 参考文献 Nutr,20o4,14(1):191—200. 14.Kalantar—Zadeh K,Block G,Humphreys MH,et a1.Reverse epidemiology of cardiovascular risk factors in maintenance dial- ysis patients.Kidney Int,2003,63(3):793—808. 15.汪年松,竺艳娟,周水森,等.血液透析患者感染丙型病毒性 肝炎因素的Logistic回归分析.中华医院感染学杂志,2002, 12(3):169—171. 16.“u CH.Kao JH.Treatment of hepatitis C virus infection in pa— tients tll end—stage renal disease.J Gastoentrerol Hepato1. 1.“u CH,Liang CC,Liu CJ,et a1.Pegylated interferon alfa一2a monotherapy for hemodialysis patients with acute hepatitis C.Clin Infect 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