(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 108948116 A(43)申请公布日 2018.12.07
(21)申请号 201811003502.4(22)申请日 2018.08.30
(71)申请人 上海应用技术大学
地址 200235 上海市徐汇区漕宝路120-121
号
申请人 上海华理生物医药股份有限公司(72)发明人 黄金文 谢达 朱阳斌 汪泽东
吴范宏 (74)专利代理机构 上海精晟知识产权代理有限
公司 31253
代理人 杨军(51)Int.Cl.
C07H 23/00(2006.01)C07H 1/00(2006.01)
权利要求书1页 说明书4页
CN 108948116 A(54)发明名称
一种甲钴胺的绿色合成工艺(57)摘要
本发明涉及一种甲钴胺的绿色合成工艺，其步骤包括：在暗室中，在氮气保护条件下，将氰钴胺与碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂加入反应瓶，搅拌溶解，保持溶液温度在20-45℃之间；将预先配置好的硼氢化钠水溶液缓慢滴加入反应体系中，保温搅拌；再滴加冰乙酸或乙酸水溶液淬灭反应，调节溶液pH为5-6，继续搅拌，过滤，弃去不溶物；最后，向上一步所得的滤液中加入丙酮，冷却析晶，过滤，真空避光干燥，即得甲钴胺粗品；本发明同现有技术相比，能够在保证环境友好、绿色环保的同时，极大简化了反应步骤，方便控制无氧条件，而且工艺操作简便，经济环保，产品收率高，值得工业化推广。
CN 108948116 A
权 利 要 求 书
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1.一种甲钴胺的绿色合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：1)在暗室中，在氮气保护条件下，将氰钴胺与碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解，保持溶液温度在20-45℃之间；
2)将预先配置好的硼氢化钠水溶液缓慢滴加入步骤1)所得的反应体系中，保温搅拌；3)然后，滴加冰乙酸或乙酸水溶液淬灭反应，调节溶液pH值为5-6，继续搅拌，过滤，弃去不溶物；
4)向步骤3)所得的滤液中加入丙酮，冷却析晶，过滤，真空避光干燥，即得甲钴胺粗品。2.如权利要求1所述的甲钴胺的绿色合成工艺，其特征在于：步骤1)中，所述碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂中碳酸二甲酯、乙醇、水的体积比为1-5:1-5:1。
3.如权利要求1所述的甲钴胺的绿色合成工艺，其特征在于：步骤1)中，所述氰钴胺投料量与碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂比例为，M氰钴胺：V混合溶剂＝1:15-40。
4.如权利要求1所述的甲钴胺的绿色合成工艺，其特征在于：步骤2)中，所述硼氢化钠投料量与氰钴胺比例为，M硼氢化钠：M氰钴胺＝1:1-4。
5.如权利要求1所述的甲钴胺的绿色合成工艺，其特征在于：步骤2)中，所述硼氢化钠水溶液比例为，M硼氢化钠：V水＝1:3-6。
6.如权利要求1所述的甲钴胺的绿色合成工艺，其特征在于：步骤3)中，所述乙酸水溶液比例为30％-70％。
7.如权利要求1所述的甲钴胺的绿色合成工艺，其特征在于：步骤4)中，所述丙酮用量为，M氰钴胺：V丙酮＝1:80-120。
8.如权利要求1所述的甲钴胺的绿色合成工艺，其特征在于：步骤1)中，在暗室中是在氮气保护和红光条件下，红光的照度低于36LX。
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说 明 书
一种甲钴胺的绿色合成工艺
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[技术领域]
[0001]本发明涉及甲钴胺制备技术领域，具体地说是一种甲钴胺的绿色合成工艺。[背景技术]
[0002]甲钴胺(Methylcobalamin)，化学名钴-α-[α-5,6-二甲基苯丙咪唑基]-钴-β-甲基谷氨酰胺，是日本卫材株式会社研制开发的一种辅酶维生素B12类药物，在甲硫氨酸的生物合成中起重要作用。与其他维生素B12类药物相比，甲钴胺传递性好，可以更容易的进入神经组织，可以用于预防和治疗糖尿病性神经病变、多神经炎，以及缺乏维生素B12所导致的巨幼红细胞性贫血，是目前临床上治疗该类疾病的有效药物，并且副作用极小。[0003]目前，甲钴胺常见的制备方法如下：[0004](1)以氰钴胺为原料，经过硼氢化钠还原后，再使用碘甲烷进行甲基化制备甲钴胺(JP45038059)。[0005](2)以氰钴胺为原料，经过硼氢化钠还原后，使用对甲苯磺酰甲酯进行甲基化制备甲钴胺(DE2058892)。[0006](3)以羟钴胺为原料，用甲基碘化汞【MeHgI】或甲基六氟硅酸铵进行甲基化来制备甲钴胺(DE2149150)。[0007](4)以羟钴胺为原料，加入钴盐为催化剂，经过Zn粉和酸式草酸甲酯的还原甲基化反应制备甲钴胺(DE2255203)。[0008](5)以氰钴胺为原料，加入钴盐为催化剂，经过Zn粉和酸式草酸甲酯的还原甲基化反应制备甲钴胺(DE2434967)。[0009](6)以氰钴胺或羟钴胺为原料，加入钴盐或铁盐为催化剂，经过硼氢化钠还原后，再使用三甲基碘化亚砜或三甲基溴化亚砜进行甲基化，制备得到甲钴胺(EP1236737)。[0010](7)以氰钴胺或羟钴胺为原料，通过硼氢化钠与三甲基硫或三甲基氧化硫卤化物的还原甲基化反应，来制备甲钴胺(EP1236737)。[0011]上述方法均存在不同程度的缺陷。例如：使用了毒性很强的甲基化试剂碘甲烷、对甲苯磺酰甲酯(方法1、2)，或不能通过商业购买得到所需原料(酸式草酸甲酯、甲基硫氟硅酸铵)(如方法3、4、5)，所使用的的重金属Zn粉需要保护措施以免污染环境。甲基碘化汞对环境污染严重(如方法3)。而方法6、7所使用的甲基化试剂会在反应过程中生成剧毒且发臭的甲硫醚，而且高溶解度沸点的副产物二甲亚砜难以除去。[0012]因此，若能解决上述问题，对甲钴胺的合成工艺进行全方面的改进，将具有非常重要的意义。
[发明内容]
[0013]本发明的目的就是要解决上述的不足而提供一种甲钴胺的绿色合成工艺，在保证环境友好、绿色环保的同时，极大简化了反应步骤，且产品收率高，经济环保。[0014]为实现上述目的设计一种甲钴胺的绿色合成工艺，包括以下步骤：1)在暗室中，在
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说 明 书
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氮气保护条件下，将氰钴胺与碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂加入反应瓶中，搅拌溶解，保持溶液温度在20-45℃之间；2)将预先配置好的硼氢化钠水溶液缓慢滴加入步骤1)所得的反应体系中，保温搅拌；3)然后，滴加冰乙酸或乙酸水溶液淬灭反应，调节溶液pH值为5-6，继续搅拌，过滤，弃去不溶物；4)向步骤3)所得的滤液中加入丙酮，冷却析晶，过滤，真空避光干燥，即得甲钴胺粗品。[0015]进一步地，步骤1)中，所述碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂中碳酸二甲酯、乙醇、水的体积比为1-5:1-5:1。[0016]进一步地，步骤1)中，所述氰钴胺投料量与碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂比例为，M氰钴胺：V混合溶剂＝1:15-40。[0017]进一步地，步骤2)中，所述硼氢化钠投料量与氰钴胺比例为，M硼氢化钠：M氰钴胺＝1:1-4。[0018]进一步地，步骤2)中，所述硼氢化钠水溶液比例为，M硼氢化钠：V水＝1:3-6。[0019]进一步地，步骤3)中，所述乙酸水溶液比例为30％-70％。[0020]进一步地，步骤4)中，所述丙酮用量为，M氰钴胺：V丙酮＝1:80-120。[0021]进一步地，步骤1)中，在暗室中是在氮气保护和红光条件下，红光的照度低于36LX。
[0022]本发明同现有技术相比，具有如下优点：[0023](1)本发明以氰钴胺为原料，利用绿色甲基化试剂碳酸二甲酯作为溶剂和甲基化试剂，一步法生成甲钴胺，有效含量超过96％，该工艺操作简便，经济环保，产品收率高，值得工业化推广；[0024](2)本发明实施过程中，需要在暗室中进行，红光的照度低于36LX，反应温度控制在20-45℃，温度过高会消耗硼氢化钠，过低则会降低反应速度，延长反应时间，反应过程及淬灭过程需在惰性气体保护下操作；[0025](3)本发明将碳酸二甲酯与乙醇和水配置成混合溶剂在最初时加入，后续仅需滴加入硼氢化钠一个步骤即可保温搅拌，在保证环境友好、绿色环保的同时极大简化了反应步骤，方便控制无氧条件；[0026](4)本发明的反应体系中原料种类少，经济性高，后处理简洁环保，纯化速度快，产品收率高，是一种经济环保的合成工艺。[具体实施方式]
[0027]本发明提供了一种甲钴胺的合成方法，其步骤包括：反应体系进行保持无氧环境，即在暗室中，在氮气保护条件下，将氰钴胺与碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂加入反应瓶，搅拌溶解，保持溶液温度在20-45℃之间；将预先配置好的硼氢化钠水溶液缓慢滴加入反应体系中，保温搅拌；再滴加冰乙酸或乙酸水溶液淬灭反应，调节溶液pH为5-6，继续搅拌，过滤，弃去不溶物；最后，向上一步所得的滤液中加入丙酮，冷却析晶，过滤，真空避光干燥，即得甲钴胺粗品。[0028]其中，碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂的比例为1-5:1-5:1；氰钴胺投料量与混合溶剂：M氰钴胺：V混合溶剂＝1:15-40；硼氢化钠投料量：M硼氢化钠：M氰钴胺＝1:1-4；硼氢化钠水溶液比例：M硼氢化钠：V水＝1:3-6；乙酸水溶液比例为30％-70％；丙酮用量为：M氰钴胺：V丙酮＝1:80-120。[0029]下面结合具体实施方式对本发明作以下进一步说明：
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CN 108948116 A[0030]
说 明 书
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实施例1
[0031]在暗室中，在氮气保护和红光条件下，将10g氰钴胺和200mL碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂(体积比，1:1:1)加入500mL反应瓶中，置换氮气，搅拌10min左右溶解，保温20℃左右，缓慢滴加入预先配置好的硼氢化钠的水溶液(2.0g,50mL)，加毕，继续保温搅拌3h后，HPLC监控原料基本消失，滴加冰乙酸淬灭反应，调节PH值至5-6，继续搅拌30min，过滤，弃去不溶物，向滤液中加入丙酮冷却析晶，过滤，真空避光干燥，即得甲钴胺，收率96％。[0032]实施例2[0033]在暗室中，在氮气保护和红光条件下，将10g氰钴胺和200mL碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂(体积比，1:1:1)加入500mL反应瓶中，置换氮气，搅拌10min左右溶解，升温至30℃左右，缓慢滴加入预先配置好的硼氢化钠的水溶液(2.0g,50mL)，加毕，继续保温搅拌3h后，HPLC监控原料基本消失，滴加30％乙酸水溶液淬灭反应，调节PH值至5-6，继续搅拌30min，过滤，弃去不溶物，向滤液中加入丙酮冷却析晶，过滤，真空避光干燥，即得甲钴胺，收率95％。
[0034]实施例3[0035]在暗室中，在氮气保护和红光条件下，将10g氰钴胺和200mL碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂(体积比，1:2:1)加入500mL反应瓶中，置换氮气，搅拌10min左右溶解，升温至35℃左右，缓慢滴加入预先配置好的硼氢化钠的水溶液(2.0g,50mL)，加毕，继续保温搅拌2h后，HPLC监控原料基本消失，滴加50％乙酸水溶液淬灭反应，调节PH值至5-6，继续搅拌30min，过滤，弃去不溶物，向滤液中加入丙酮冷却析晶，过滤，真空避光干燥，即得甲钴胺，收率90％。
[0036]实施例4[0037]在暗室中，在氮气保护和红光条件下，将10g氰钴胺和200mL碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂(体积比，2:1:1)加入500mL反应瓶中，置换氮气，搅拌10min左右溶解，升温至40℃左右，缓慢滴加入预先配置好的硼氢化钠的水溶液(2.6g,50mL)，加毕，继续保温搅拌3h后，HPLC监控原料基本消失，滴加50％乙酸水溶液淬灭反应，调节PH值至5-6，继续搅拌30min，过滤，弃去不溶物，向滤液中加入丙酮冷却析晶，过滤，真空避光干燥，即得甲钴胺，收率93％。
[0038]实施例5[0039]在暗室中，在氮气保护和红光条件下，将10g氰钴胺和200mL碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂(体积比，4:4:1)加入500mL反应瓶中，置换氮气，搅拌10min左右溶解，升温至30℃左右，缓慢滴加入预先配置好的硼氢化钠的水溶液(2.3g,50mL)，加毕，继续保温搅拌4h后，HPLC监控原料基本消失，滴加50％乙酸水溶液淬灭反应，调节PH值至5-6，继续搅拌30min，过滤，弃去不溶物，向滤液中加入丙酮冷却析晶，过滤，真空避光干燥，即得甲钴胺，收率92％。
[0040]实施例6[0041]在暗室中，在氮气保护和红光条件下，将10g氰钴胺和200mL碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂(体积比，2:2:1)加入500mL反应瓶中，置换氮气，搅拌10min左右溶解，升温至40℃左右，缓慢滴加入预先配置好的硼氢化钠的水溶液(2.5g,50mL)，加毕，继续保温搅拌4h后，HPLC监控原料基本消失，滴加70％乙酸水溶液淬灭反应，调节PH值至5-6，继续搅拌30min，
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说 明 书
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过滤，弃去不溶物，向滤液中加入丙酮冷却析晶，过滤，真空避光干燥，即得甲钴胺，收率91％。
[0042]实施例7[0043]在暗室中，在氮气保护和红光条件下，将10g氰钴胺和200mL碳酸二甲酯-乙醇-水混合溶剂(体积比，2:2:1)加入500mL反应瓶中，置换氮气，搅拌10min左右溶解，升温至45℃左右，缓慢滴加入预先配置好的硼氢化钠的水溶液(2.5g,50mL)，加毕，继续保温搅拌4h后，HPLC监控原料基本消失，滴加70％乙酸水溶液淬灭反应，调节PH值至5-6，继续搅拌30min，过滤，弃去不溶物，向滤液中加入丙酮冷却析晶，过滤，真空避光干燥，即得甲钴胺，收率93％。
[0044]本发明并不受上述实施方式的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
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