腺苷合成

学名为6-氨基-9-β-D-呋喃

核糖嘌呤( Adeno sine,

Chart 1, A) ,它在生理生化

过程中起着调控作用,具有

广泛的药用价值[1 ]。研究证

明,它具有抗癫痫[2 ]和强效

扩张冠脉的作用,可用于治疗心绞痛、心肌梗塞、

冠脉功能不全、动脉硬化、原发性高血压、脑血管

障碍、中风后遗症以及进行性心肌萎缩症[3 ]。同时

它还是重要的医药中间体,可合成治疗恶性肿瘤

药物8-氯腺苷[4 ] ,还可用于合成具有很好生物活

性的腺苷衍生物如N6 -( 5-羟基-2-吡啶甲胺基)-

9-β -D-嘌呤核苷[5 ]。而腺苷的6-位取代衍生物将

来可能发展成为新类型的抗病毒、抗艾滋病药,如

6-氯腺苷是合成许多嘌呤类核苷的重要中间

体[6 ]。腺苷的六位取代衍生物密环菌素[7 ] ,其药理

研究证明,对眩晕,高血压,肢麻,耳鸣,特别是对

基底动脉供血不足引起的一些临床症状有明显的

疗效。

自从1909年首次从苦味酸盐中提取出腺苷

后,其合成和应用就得到了广泛的研究。腺苷的合

成总的来说可分为生物合成法和化学合成法,由

于腺苷在自然界的广泛存在,因此生物合成法是

获得腺苷的主要途径。而化学合成法对于腺苷今

后的发展,及对于研究腺苷的生理作用、新陈代谢

等都具有重要的意义。因此,本文对上述两大类合

成方法分别作了总结和概括。

1 腺苷的生物合成法

生物合成主要有细菌发酵法和酶合成法。

1. 1 细菌发酵法

1937年, Hel lmut等[8 ]报道了核苷酸通过发

酵得到腺苷; 1942年, Hellmut等[ 9]对此方法进行

了改进,采用了适当的试剂来分离得到腺苷和其

它的核苷。1954年, Jo hn等[10 ]用腺嘌呤和肌苷通

过大肠杆菌发酵,用游离细胞法得到了腺苷。1974

年, Moro zumi[ 11]用枯草菌素培养得到了腺苷。

1. 2 酶合成法

早在1938年, Max 等[12 ]就发现,通过土豆可

得到高产的土豆磷酸酶,再将其分解可得到腺苷。

1955年, Ursula[13 ]发现纯的腺苷、腺嘌呤可以从

叶子中分离出来,并且在水果及花朵中同样可提

取。1971年, Pà ces等[14 ]发现在烟草组织中酶的

活性可将N6-(△ 2-异戊基)腺苷转变成为腺苷,它

可将细胞分裂素转变成为腺苷。1971年, Bo rgers

等[15 ]研究证明, 在狗、鼠及人体的心肌血管壁上

分布着5’ -核苷酶, 在其最佳位置与心肌相连的

部位可产生腺苷。1975年, Kluge 等[16 ]发现在兔

子的脑中可用ATP合成腺苷,且这个反应在有

Ca2+ 存在下明显提高。

2 腺苷的化学合成法

2. 1 从2, 8-二氯嘌呤得到腺苷

1948年, Dav oll等[17 ]通过2, 8-二氯嘌呤与

2, 3, 5-三乙酰-D-呋喃核糖氯化物缩合,再经脱乙

酰基得2, 8-二氯-9-β-D-呋喃核糖嘌呤,其在碱性

条件下催化加氢得到腺苷,检测表明与天然的腺苷构型一致( Scheme 1)。

2. 2 从2-甲基硫代腺苷得到腺苷

1957年, Toshisada等[18 ]研究发现可以从2-

甲基硫代腺苷合成腺苷。其路线如下: 将2-甲基

硫代腺苷与1-氯-2, 3, 5-三酰基-D-核糖在HgCl2

的存在下在二甲苯中回流反应得2-甲基-2’ , 3’ ,

5’ -三酰基硫代腺苷,再将上述产物与Br2 反应,

在高压下还原得2-甲基-2’ , 3’ , 5’ -三酰基硫代腺

苷,然后加入饱和N H3 的MeO H溶液反应,得到

腺苷。1967年, Tetsuo 等[19 ]在此基础上将二乙酰

基-2-甲基硫代腺苷与4-O-酰基-β -D-核糖呋喃酶

在氨基磺酸存在的条件下反应,可得到2-甲基硫

代腺苷,再通过上述方法得到了腺苷( Scheme 2)。

2. 3 从5-胺-4-氰基-1-咪唑-D-核糖呋喃或其衍

生物得到腺苷

1966年, Suzuki等[ 20]用原甲酸酯处理5-氨

基-4-氰基-1-咪唑-D-核糖呋喃或其衍生物,然后

用N H3 处理最后得到腺苷。其方法为: 用HC

( OEt ) 3与5-氨基-4-氰基-1-( 2, 3-O-异亚丙基-D-

呋喃糖)咪唑反应, 加入N H3 饱和的MeOH溶

液,再在150℃下加热,可得2,’ 3’ -O-类亚丙基腺

苷,后者可方便地制得腺苷( Scheme 3)。2. 4 从5’1965年, Aki ra等[21 ]发现了从5’ -核苷酸的

核苷酸得到腺苷 -

水解可得到核苷的条件,其中,得到腺苷的条件

为: 将腺甙酸回流40h, pH为5. 0或5. 5,得到腺

苷,产率为80% ( Scheme 4)。

2. 5 从8-巯基-9-甲基腺嘌呤得到腺苷

1973 年, Ikehara 等[22 ]报道了将8-巯基-9-

甲基腺嘌呤在磷酸的缓冲液中,用1mol· L- 1 I2-

Na I溶液处理,得到9-甲基腺嘌呤,再方便地制得

腺苷( Scheme 5)。

Scheme 5

2. 6 从2’ , 3’ , 5’ -三乙酰基次黄苷制得腺苷

1993年,朱莉亚等[ 1]报道了通过2’ , 3’ , 5’ -三乙酰基次黄苷溶于无水吡啶中,用4-氯苯磷酰

二氯作缩合剂, 与1, 2, 4-三氮唑在室温反应得

N -6-吡啶盐-9-(β -D-2’ , 3’ , 5’ -三乙酰基呋喃核

糖)嘌呤,产率86% ,再将上述产物溶于饱和氨甲

醇溶液中氨解,得腺苷,产率为62% ( Scheme 6)。2. 7 从次黄嘌呤得到腺苷

2001年,杨西宁等[ 23]报道了以次黄嘌呤为起

始原料,经与三氯氧磷反应制得6-氯嘌呤, 再与

四乙酰核糖在特制催化剂的作用下得到6-氯-9-

(β -D-2’ , 3’ , 5’ -三乙酰基呋喃核糖)嘌呤,最后在

饱和氨甲醇溶液中得到腺苷, 总产率为45%

( Scheme 7)。

在上述七种化学合成方法中,起始原料价格

较贵,难以应用于大规模合成中。近年来,随着肌

苷生产成本的下降,以肌苷为起始原料进行腺苷

的工业化合成研究也是一种发展方向。

综上所述,腺苷在近些年来已得到了广泛的

研究和应用。但是,作为一种用途广泛的药物,研

究它们的新合成方法和新的用途也是非常有必要

的。