家畜生态学报
ActaEcoloiaeAnimalisDomasticig
Vol．４０No．６
Jun．２０１９
２△
,邴新帅１,桑 丹１,孙海洲２∗,李胜利２,金 鹿２,张春华２,
张崇志２,崔爽青１,李萌萌１,韩勇军３
胰高血糖素样肽Ｇ２的研究进展
(内蒙古农业大学动物科学学院,内蒙古呼和浩特０内蒙古农牧业科学院动物营养与饲料研究所,１．１００３１;２．
)内蒙古呼和浩特０鄂尔多斯市农牧业局,内蒙古呼和浩特０１００３１;３．１００３１
[(摘 要]是由肠道内分泌L细胞合成 胰高血糖素样肽Ｇ２lucaonＧlikepetideＧ２,GLPＧ２)ggp
分泌的、胰高血糖素原经转录、翻译后加工处理的３３个氨基酸多肽.文章介绍了GLPＧ２的合成、代谢与生理功能,抗炎、促进肠道损伤修复,在GLPＧ２在动物肠道内可促进肠道营养吸收、肠道外可以通过脑肠轴调节食物摄取、血压、胰高血糖素的分泌和骨的重吸收;对GＧLPＧ２发
/蛋白激酶途径、/挥生物活性的可能作用途径c激活EAMPPIＧ３KAkt途径、RK１和ERK２途径、刺激生长因子的释放等途径进行阐述;并对GLPＧ２和GLPＧ２类似物在人的疾病治疗和动物生产中的应用进行概述.
[关键词]胰高血糖素样肽肠道健康 胰高血糖素样肽Ｇ２;Ｇ２受体;
:/doi１０．３９６９．issn．１６７３Ｇ１１８２．２０１９．０６．００２j
[中图分类号]文献标识码] S８１１．５ [ A
[()文章编号] １００５Ｇ５２２８２０１９０６Ｇ０００７Ｇ０７
１ 胰高血糖素样肽Ｇ２的研究历史
()包括胰高血糖素样肽在内的肠道激Ｇ２GLPＧ２
素领域研究,最早要追溯到１８８８年,Pavlov试图证
[]
GLPＧ２等其他的肠促胰岛素如雨后春笋般被发现.
GLPＧ２是美国Lilly实验室在克隆胰高血糖素原基
]３
,因(时首次发现并命名的[PG)１９９６年Drucker
４]等[开启了将GLPＧ２作为肠道营养因子的研究.
１
这个信号就liss和Starling发现了一种化学信号(
).随后M是人们后来所熟知的“分泌素”oore等通
明大多数肠道功能由神经系统调控.１９０２年,BaＧy
近年来国内外学者对GLPＧ２及其相关产品的研发,越来越广泛深入.包括对G分泌及代LPＧ２的合成、谢,及其在肠道内可以促进肠道的生长、增重,增强肠道黏膜屏障,增加肠道血液供应等,在肠道外可以调节食物摄取、血压、胰高血糖素的分泌和骨的重吸收等主要功能,近年来GLPＧ２更是应用到人的肠道疾病治疗中.本文总结概述了GLPＧ２的主要功能前景.
及其机制,以及GLPＧ２在人和动物中的应用和发展
过十二指肠提取物(肠源型激素)首次在人上进行试验用于治疗糖尿病.之后５０多年对糖尿病与肠道激素关系的研究基本没有进展,直到１９６０年,激素的神秘面纱,Yalow也因创立了放射免疫法荣年,Brown等对首个肠促胰岛素的结构进行了推导
Yalow和Berson成功建立胰岛素放射免疫分析法,
引导内分泌学的研究进入了新的境界,揭开了肠道
[]获了１９７７年的诺贝尔生理学及医学奖１.１９７１
[]２
,”;linotroicpoletideGIP)１９８５年第２个肠pypp
(促胰岛素胰高血糖素样肽Ｇ１GlucaonＧlikepetideＧgp
并将其命名为“肠抑胃肽(GlucoseＧdeendentinsuＧp
２ 胰高血糖素样肽Ｇ２的合成与代谢
的促胰岛素作用被公布于众,此后包括１,GLPＧ１)
.胰高血糖素原主要在胰腺α细胞、肠道内分泌Da
下丘脑和脑干的神经元中表达.胰高血糖L细胞、
翻译后处理加GLPＧ２是胰高血糖素原经转录、
工的一个３分子质量为３９３个氨基酸的多肽,００
收稿日期] [ ２０１８Ｇ０４Ｇ１７修改日期:２０１８Ｇ０７Ｇ１７
;基金项目]国家现代农业产业技术体系建设专项资金资助(内蒙古自治区科技创新引 [ 内蒙古农牧业科技创新基金项目;CARSＧ３９Ｇ１１)
导项目;内蒙古农牧业青年创新基金项目
,:作者简介]男,吉林省辉南县人,硕士,主要从事反刍动物生理研究.E [ 邴新帅(１９９１－)Ｇmail１０１０３９０６６６＠q．comq△共同第一作者,:通讯作者]男,内蒙古乌海人,博士,研究员,主要从事反刍动物生理研究.E∗ [ 孙海洲(１９７０－)Ｇmailsunhaizhou＠china．com
８
家畜生态学报
第４０卷
素原是胰高血糖素、中间肽(等GLPＧ１、GLPＧ２、IP)肽类激素的前体物.胰高血糖素原具有组织特异,moneconvertasePC)Ｇ２裂解生成胰高血糖素和胰
,在肠道和大脑中通高血糖素原主要片段(MPGF)性,在胰腺α细胞中通过激素原转化酶(ProhorＧ
/过激素原转化酶PC１３裂解生成GLPＧ１、GLPＧ２、
肠高血糖素、胃泌酸调节素.而GLPＧ２就位于胰高Burrin等６研究发现GLPＧ２的氨基酸序列在哺乳动物中高度保守.
[]
[]
.血糖素原的第１如图１所示)２６到１５８位５(
[]
,图１ 胰高血糖素原的结构图(引自Drucker１９９６４)
GLPＧ１和GLPＧ２在哺乳动物中主要由肠道内
分泌L细胞等比例分泌来响应肠腔内容物,特别是
７]
.当摄入食物后,碳水化合物和脂类[内分泌L细
[]
(,Fi．１ StructureofglucaonfromDrucker１９９６４)gg
G蛋白偶联受体胰高血糖素样肽Ｇ２受体(GlucaonＧg
)的介导,likepetideＧ２recetor,GLPＧ２R)GLPＧ２Rpp是G蛋白偶联受体超家族成员之一.人的GLPＧ２R主要在胃肠道和中枢神GLPＧ２R的表达呈低丰度,
经系统(表达,在肺Centralnervoussstem,CNS)y脏、子宫颈和传入神经表达有限,最近的研究发现在人源成骨细胞系和大鼠的心脏也都有表达.在中枢神经系统区域,下丘脑GLPＧ２R主要分布在海马体、和孤束核等.早期,GLPＧ２R在肠道内的细胞定位
１１Ｇ１２]
,肠神经元和上皮下肌成纤维成母细胞[然而对１３]
.现纤维成母细胞中表达,不存在于粘膜水平[
胞分泌G第一个高峰发生在LPＧ２主要有两个高峰:摄入食物后３营养素刚到肠道近端很有０min左右,可能直接刺激肠道近端的内分泌K细胞分泌葡萄
,糖依赖性促胰岛素释放肽(然后通过肠道神GIP)经递质传递而间接的刺激内分泌L细胞分泌GLPＧ摄入食物后的１~２h,营养素到达肠道远端直接激
[]
从而刺激GLPＧ２的释放８.
基因位于染色体１且分布广泛.通常来说,７１３．３,p
(很有可能涉及到胃泌素释放肽(２GastrinＧreleasing
,);第二个分泌高峰发生在etiderecetorGRP)ppp
存在争议.有报道显示,其存在于肠道内分泌细胞、小鼠胃肠道的研究发现GLPＧ２R仅在神经元和肌成在,通常认为GLPＧ２R在肠道以上三种细胞中都有表达.新近的研究表明,GLPＧ２R蛋白贯穿整个胃
１４]
.肠道,且在胃底部和结肠高度表达[
活内分泌L细胞上的各种感受器和营养转运蛋白,分别是二肽GLPＧ２的代谢主要由两方面组成,
基肽酶Ⅳ(的降解DietidlpetidaseⅣ,DPPＧ４)ppyp和肾清除.机体中DPPＧ４的活性和肾功能情况是()影响G释放后LPＧ２代谢的重要因素.GLPＧ２１Ｇ３３迅速被D末端的丙氨酸和组氨酸,从PPＧ４水解为NＧ,而形成无活性的G因而GLPＧ２(３Ｇ３３)LPＧ２的半衰活性来加强G二是通过不能被LPＧ２的生物活性;DPPＧ４水解的GLPＧ２类似物来加强GLPＧ２的生物活性,显然第二种在现实应用中更具可行性.半衰期通常有两种方法:一是适当的抑制DPPＧ４的
[]期极短,在人类中只有７min左右９.延长GLPＧ２
４ 胰高血糖素样肽Ｇ２的生理功能
GLPＧ２的生理功能主要作用于胃肠道内和胃
肠道外.在胃肠道内,其主要功能包括促进营养吸收、抗炎抗损伤、促进损伤修复和增加肠道屏障功能等作用.在肠道外,依作用的靶点不同而作用各异,如在胰腺内可以调节胰高血糖素的分泌、在骨中可以调节骨的重吸收、在下丘脑可以作为一个饱腹感信号来调节食物摄入.
在肠道内,GLPＧ２的释放主要是为了响应营养
３ 胰高血糖素样肽Ｇ２受体
[０]
研究表明,Yusta等１GLPＧ２的活性受到一个
第６期 邴新帅,等:胰高血糖素样肽Ｇ２的研究进展素的摄入,其作用很大程度上是促进这些营养素的吸收和加工.例如,GLPＧ２通过刺激肠道细胞的己糖和肽转运载体的表达或者活性来增加营养吸收,其中包括钠葡萄糖共转运载体(ＧSodiumＧlucoseg
、葡萄糖转运体linkedtransorterＧ１,SGLT１)Ｇ２和p肽转运蛋白Ｇ１等;GLPＧ２可增强位于刷状缘的麦芽
糖酶糖化酶和蔗糖酶异麦芽糖酶的表达,这些酶ＧＧ为消化淀粉和其他糖类以及参与肽类消化的氨基肽酶N所必需;GLPＧ２通过对脂肪酸移位酶的影响
７]
.同时,来增加肠道脂类吸收[GLPＧ２可降低胃排９
[７]
,病的病人中GLPＧ２能刺激胰高血糖素的释放２[８]
;但在患II型糖尿病的病人中其作用却有所衰减２
给大鼠胰腺灌注G可直接增加胰高血糖素的LPＧ２,
２９]
.在对啮齿动物和人的系列研究表明,分泌[食物[０]
子的调节.H通过给短肠综合征患者aderslev等３
摄入对骨重吸收的影响可能受一个或多个肠源性因皮下注射４每天两次持续５周,结果００μLPＧ２,gG发现G改善肠道钙离LPＧ２能显著增加脊椎骨密度,子吸收.但是GLPＧ２具体通过哪种靶细胞来抑制骨的重吸收及其精确的机制仍有待研究.除此之空、胃酸分泌和肠道蠕动[１５Ｇ１７]
的有效吸收.更有研究表明,,促进肠道对营养物质
道上皮细胞、隐窝细胞和减少细胞凋亡来扩大营养
GLPＧ２可通过增殖肠吸收的区域和能力[１８]
灌注GLPＧ２能增加肠系膜血流量.Guan等[１
９]通过给初生仔猪,上调肠道RNA表达和在Ser１１１７位点的磷酸化水平.
eNOS
针对动物的特定发育阶段和肠道损伤状况,LPＧ２还表现出保护肠黏膜免受炎症和促进肠道损伤后的修复功能.例如,初生仔猪模型上,展现出抗G凋LP亡Ｇ２在全肠外营养的
的活性[２０]
疾的大鼠模型上,表现出抗炎的活性[２１];在患能紊乱的情况下,呈现出抗炎和损伤修复的功能;在肠道肠,功
这些功能紊乱包括全肠外营养(TotalparenteralnuＧ
病rit(ion,TPN)诱导的肠道萎缩、SBS、炎症性肠道疾功能紊乱以及各种因素诱导的肠道损伤Inflammatoryb
oweldisease,IBD)、新生儿肠道(化疗诱导的粘膜炎、吲哚美辛诱导的小肠结肠炎、烧伤和辐射
诱导的肠炎等)
[２２]
GLPＧ２具有提.高肠道屏障功能的作用.等[２３
]给ob/o肠b小鼠皮下注射道通透性,提高G肠LP道Ｇ２时发现,Cani
能有效降低屏障功能G;L蒋PＧ义
２等[２４
]通过建立离体培养的断奶仔猪空肠上皮模型,
研究GLPＧ２对紧密连接蛋白相关基因表达的影响,结果发现连接蛋白ZGOLＧP１Ｇ２能够促进断奶仔猪空肠上皮紧密且、Occludin和ClaudinＧ１的基因表达,
白基因表达的重要信号通路之一MAPK通路可能是GLPＧ２调控肠道紧密连接蛋
,紧密连接(肠道屏障功能中起着至关重要的作用[
２５
]TJ
)在示着.这就暗和中枢神经系统GGLLPPＧＧ２２是影响肠道屏障功能的一个重要因素.对胃肠道外的作用主要集中在胰腺、
骨.[予GLPＧ２时,血浆中MeiGer等２６]
研究表明,当外源给会迅速增加血浆中胰高血糖素的水平LPＧ２水平高于,４但在健康人００pmol/L
禁食和餐后阶段血糖水平并不改变;在患I型糖尿外,GLPＧ２对大脑的作用也非常广泛.研究发现,给啮齿动物侧脑灌注物摄入、维持细胞存活G、L减少肠道蠕动性和降低血压
PＧ２,
能产生饱腹感抑制食等[１７,３１
]表现出贪食行为和迟发性肥胖;有选择的敲除下丘脑[G１７
L]P小鼠中枢神经系统可以作为一个重要的饱腹感信号来调.Ｇ２可见R基因,
GLPＧ２在
节采食行为.
胰高血糖素样肽大量的研究表明,GＧL２的信号转导机制
的G蛋白偶联受体GLPＧ２PRＧ２的活性受到分布广泛
介导,直接或间接的通过多种信号转导途径发挥作用.如图在胃肠道的诸多影响是通过２所示,GLPＧ
实现的.如GLPＧ２可以通过G活LP化Ｇ２肠R及中间体来
道神经上的(LPＧ２Rs来刺激一氧化氮(和血管活性肠肽以增加氨基酸和葡萄糖的吸收VIP)的释放.NO可以增加肠系膜血流量并且可NO).VIP可以降低免疫细胞的渗透以及致炎性因子的释放,还能降低肠道细胞的凋亡.GLPＧ２通过活化上皮下肌成纤维成母细胞的因子包括胰岛素样生长因子GLPＧ２R刺激生长因子的释放,这些生长长因子皮生长因子及其家族成员Ｇ２(IGFＧ２)、角质化细胞生长因子Ｇ１(IGFＧ１)
、胰岛素样生.这些生长因子可以调节(KGF)和表各种肠道隐窝细胞的增殖和生长.调控肠道渗透性
的紧密连接蛋白的表达受到密连接蛋白的特异性表达依G赖LP于Ｇ２的影响,并且紧aneth细胞产生的抗菌肽的正常合IG成FＧ和１受体.由
活性依赖
于泌素和胆囊收缩素GLPＧ２R的激活.诸如分泌肠抑胃肽((CCK)
的其他肠道内分泌细胞GIP)、分,游效LPＧ２应R在这些肠道内分泌细胞上表达产生各种下
[３２
]HK成纤.维Yu细st胞a等[１０]利用转染大鼠的研究发现,GLPＧ２G可LP通Ｇ２过
R
皮AM细胞生长P、PKA依赖的机制激活;Jasleen等[３３]
利用CAaPcＧo１Ｇ２,
最终刺激肠上细胞模型研究
mG５t２GPBcG１０
家畜生态学报
第４０卷
图２ GLPＧ２及其中间体对胃肠道内靶细胞的影响Fi．３ EffectsofGLPＧ２anditsmediatorsontaretgg
[２]
(,)引自Connor２０１６３
发现,促进GLPＧ２通过激活ERK１和ERK２途径,肠上皮细胞的增殖,并可通过增加细胞周期蛋白
[２]
,)cellsinthegastrointestinaltract(fromConnor２０１６３
细胞周期蛋白E和细胞周期蛋A(D１、CclinsD１、y
的表达来发挥协同作用;也有研究发现,E、A)GLPＧ２R在肠神经元和上皮下肌成纤维成母细胞中
/被认为是通过PI３KAkt信号通路实现其生物活(神经元中,POMC)GLPＧ２通过与GLPＧ２RＧ８５α蛋p
白相互作用,激活P进而I３KＧAktＧFoxO１信号通路,信号通路有效地抑制脂多糖(应激对仔猪空肠LPS)
１３Berknes和ChenGLPＧ２R主要在肠jg研究发现,道神经元、上皮下肌成纤维成母细胞以及人的内分
[]
[６]３４Ｇ３５]
;G性[发现,在下丘脑阿黑皮素原uan３
在肠道神经元,GLPＧ２通过PI３K信号通路诱导
VIP表达来发挥作用,VIP可以降低促炎因子的释放,减少细胞凋亡.许多研究已经证实,GLPＧ２在促进肠粘膜增殖时IGF通路成员起到了至关重要
[９]的作用.通过构建小鼠体内实验模型,Dubé等３
抑制P发挥其调节能量平衡的作用;OMC的转录,
３７]
余长松等[发现,GLPＧ２可通过PI３KＧAktＧmTOR
IGFＧ１基因敲除小鼠发现,GLPＧ２处理后并不能有
效地增加肠道重量、绒毛高度、隐窝深度或者隐窝细
]３９
;胞的增殖[IGFＧ１受体基因敲除的小鼠也不能发[０]
.由此可以看出,挥GLPＧ２的增殖作用４IGF通路
用GNA的转录;LPＧ２处理体外培养的小鼠胎儿肠
道细胞,利用IGFＧ１mRNA和蛋白表达量上升;
发现用GLPＧ２处理后的小鼠可以增加IGFＧ１mRＧ
)上皮细胞(和紧密连接(相应的损伤.IPECＧJ２)TJ
泌细胞中表达,但在隐窝细胞或肠上皮细胞中却缺乏表达.这也就意味着GLPＧ２必须通过包括胰岛(、一氧化氮合酶(和血管活性肠肽ErbB)NOS)()、、素生长因子胰岛素生长因子Ｇ１IGFＧ１Ｇ２(IGFＧ２)
、角质细胞生长因子(表皮生长因子家族成员KGF)
６ 胰高血糖素样肽Ｇ２的应用
成员很有可能间接的调节GLPＧ２的生物活性.
近年来,在治疗人的肠疾或者改善处于不良状
况的肠道营养吸收方面,常用GLPＧ２来治疗诸如
炎症性肠道疾病、结肠炎或结肠损伤、肠缺血、SBS、、坏死性结肠炎(尤其早产儿)全肠外营养诱导的肠道萎缩,以及因化疗、放疗、长期使用非类固醇消炎
２２]
.药和病原体引起的肠炎肠道屏障功能损伤等[
]３８
(.用G等中间体来进行间接的调控[VIP)LPＧ２
[５]
研究发现,IGFＧ１和它们受体的表达.Heuvel等３
及其配体、２处理后可以增加表皮生长因子(EGF)
处理离体培养的啮齿动物粘膜下神经元发现,GLPＧ
早在２欧洲药品管理局(发布０１２年６月２２日,EMA))信息,推荐批准替度鲁肽(用于治疗成人tedulutideg
,依赖肠外营养的短肠综合征(Shortbowelsndromey
第６期 邴新帅,等:胰高血糖素样肽Ｇ２的研究进展
[]４１
).SBS２０１２年１２月２１日美国FDA批准由NPS制药公司开发的替度鲁肽(商品名为Tedulutide,g
１１
]４４
.因此,所上升[在病人患中度至重度肾损伤时,]４５
.使用替度鲁肽的治疗需要降低其用药剂量[
]４２
)注射液在美国上市[.替度鲁肽([GattexGl２]Ｇy)是用甘氨酸替代丙氨酸的GGLP２LPＧ２重组类似物,
好地提高家禽、断奶仔猪、犊牛和羔羊的生长性能.表１简单列举了GLPＧ２在不同畜种上的作用.可见,降低动物GLPＧ２确实具有提高动物生产效率,生产特殊阶段产生应激的作用.而且,已经有人试
在畜禽养殖方面,已有研究表明,GLPＧ２能很
它可以避免被DPPＧ４降解而发挥更大的生物活]４３
.在机体内,性[负责清除GLPＧ２的主要器官是肾脏,在肾脏损伤的情况下,GLPＧ２的循环水平会有
家畜Livestock
Table１ EffectofGLPＧ２ondifferentlivestock
研究内容Researchcontents
表１ GLPＧ２在不同畜禽上的作用
肉鸡ChickenGLPＧ２能改善应激肉鸡和健康肉鸡的生产效率.
)应激下断奶仔猪的生长性能,促进肠道形态的发育,提高用GLPＧ２能提高脂多糖(LPS仔猪Piletg于消化和吸收酶的活性,而且外源给予GLPＧ２能刺激内源GLPＧ２的分泌.犊牛Calf
而且还能大幅度减少回肠和盲肠的GLPＧ２可以增加肠道重量和空肠上皮细胞的增值,
,蛋白质酪氨酸硝化(一种炎症诱导的硝基氧化应激指标)尤其是患球虫病的犊牛.不同源淀粉处理的羔羊中发现豌豆淀粉能更有效的增加小肠的绒毛高度和隐窝深度
并且能加速细胞周期,很有可能是因为不同源淀粉刺激GLPＧ２及其受体的表达来发挥这些作用.
[],():J．ReulPet２００５,１２８２８７Ｇ９１．gp
来源Sources
[]４６[]４７[]４８[]４９
羔羊Lamb
图通过延长G其LPＧ２的半衰期来应用于动物生产,//W法将G用W羟基乙酸OLPＧ２制备成聚乳酸Ｇ
((),可以在ollacticＧcoＧlcolicacidPLGA)微球,pygy.吕佳佳等体外稳定释放６d
[５１]
５０]中微球制备具有很好的应用前景.刘琳娜等[运
[]２ CREUTZFELDTW．ThepreＧhistorftheincretinconcetyop[]赵伟,金芳华,等．胰高血糖素样肽３ 文玲梅,Ｇ２对动物肠道生
():２０１８１１１Ｇ１５．
]长、肠道结构和功能的调控及其可能途径[J．中国饲料,
)、聚乙二醇修饰猪胰高血糖素样肽２Ｇ２(PEGＧp[])和p[Gl２GLPＧ２Gl２]GLPＧ２微球在大鼠体内yy[修饰后的p半Gl２]GLPＧ２药代动力学发生改变,y衰期延长,生物利用度高,但需要频繁换药,而
模型,分别研究猪胰高血糖素样肽Ｇ２(Gl２]GLPＧp[y的药代动力学过程,结果发现经过聚乙二醇(PEG)
运用雄性SD大鼠
[],４ DRUCKERDJERLICHP,ASASL,etal．InductionofinＧ
,ProceedinsoftheNationalAcademfSciences１９９６,９３gyo():１５７９１１Ｇ７９１６．
]testinaleithelialproliferationblucaonＧlikepetide２[J．pyggp
[][],５ DRUCKERDJ．GlucaonＧlikepetidesJ．Diabetes１９９８,gp[]６ BURRINDG,STOLLB,GUANX．GlucaonＧlikepetide２gp
,():o２００３,２４２１０３Ｇ１２２．gy():４７２１５９Ｇ１６９．
[]持续稳定、操作便Gl２GLPＧ２微球半衰期更长、py利,具有更好的应用前景.
[]functionindomesticanimalsJ．DomesticAnimalEndocrinolＧ
[]:７ BRUBAKERPL．TheglucaonＧlikepetidesleiotroicreＧgpppg
[]ulatorsofnutrienthomeostasisJ．AnnalsoftheNewYork,(:AcademfSciences２０１０,１０７０VIP)１０Ｇ２６．yo
７ 结 语
在胃GLPＧ２作为一种肠上皮特异性生长因子,肠道内外都发挥着积极有效的作用,并已得到大量试验的支持.特别是在胃肠道内,GLPＧ２更具有促进肠道营养吸收、抗炎抗损伤、促进肠道损伤修复和维持肠道屏障等功能.迄今为止,GLPＧ２的类似物已经应用于人短肠综合征的治疗.相信随着GLPＧ
[]８ CONNOREE,EVOCKＧCLOVERCM,WALKERMP,et
al．Comarativegutphsiolomosium:ComarativepygysypphsiolofglucaonＧlikepetideＧ２:ImlicationsandaliＧpygyogpppp
]cationsforproductionandhealthofruminants１２[J．Journal[]９ HartmannB．InvivoandinvitroderadationofglucaonＧlikegg
[]etideＧ２inhumansJ．JournalofClinicalEndocrinoloppgy&():Metabolism,２０００,８５８２８８４Ｇ２８８８．,():ofAnimalScience２０１５,９３２４９２Ｇ５０１．
其相关产品陆续被２的信号转导机制逐步被阐明,开发,GLPＧ２在动物生产中的应用前景势必会更加广阔.参考文献:
[]１０ YUSTAB,HUANGL,MUNROED,etal．EnteroendoＧ
[],():rodentsJ．Gastroenterolo２０００,１１９３７４４Ｇ７５５．gycrinelocalizationofGLPＧ２recetorexressioninhumansandpp
[]１１ DUBÉPE,BRUBAKERPL．FrontiersinglucaonＧlikeg
[]１ BAYLISSWM,STARLINGEH．ThemechanismofancreＧp
３２５Ｇ３５３．
[],:aticsecretionJ．TheJournalofPhsiolo１９０２,２８(５)ygy
canJournalofPhsiolondocrinoloetabolism,ygyEgy&M
[]朱亮,邹原,等．胰高血糖素样肽１２ 吴云红,Ｇ２研究的新进展
():２００７,２９３２４６０Ｇ４６５．
,m[]etideＧ２:multileactionsultilemediatorsJ．AmeriＧpppp
１２
[]():J．生理科学进展,２０１０,４１４２８３Ｇ２８６．
家畜生态学报
第４０卷
,]sortionandinhibitsgastricacidsecretioninhumans[J．p,etide２stimulatesglucaonsecretionenhancesliidabＧppgp,():Gastroenterolo２００６,１３０１４４Ｇ５４．gy
[]１３ BJERKNESM,CHENGH．Modulationofsecificintestinalp
,:theNationalAcademfSciences２００１,９８(２２)１２４９７Ｇyo
[]１４ AMATOA,ROTONDOA,CINCIL,etal．RoleofcholinＧ
[]inmousecolonJ．AmericanJournalofPhsioloastroＧygyG
[]１５ WØJDEMANNM,WETTERGRENA,HARTMANNB,
etal．InhibitionofshamfeedinＧstimulatedhumangastricg]acidsecretionblucaonＧlikepetideＧ２[J．TheJournalofyggp,():intestinal&LiverPhsiolo２０１０,２９９５G１０３８．ygyericneuronsinthemotoreffectsofglucaonＧlikepetideＧ２ggp１２５０２．
[]eithelialroenitorsbntericneuronsJ．Proceedinsofppgyeg
[]２７ CHRISTENSENM,KNOPFK,VILSB?LLT,etal．GluＧ
,stroicpoletidetimulatesglucaonreleaseinpatientspyppg,２withte１diabetes[J]．Reulatoretides０１０,１６３ypgyPp():１９６Ｇ１０１．
caonＧlikepetideＧ２,butnotglucoseＧdeendentinsulinoＧgpp
[],２８ LUNDA,TINAVILSB?LL,BAGGERJIetal．TheseＧp
GLPＧ１,andGLPＧ２,onglucaonsecretioninte２diabetesgyp[]J．AmericanJournalofPhsiolondocrinoloeＧygyEgy&M
,GarateandcombinedimactoftheintestinalhormonesIP,p
２５Clin１i７ca．
lEndocrinology&Metabolism,１９９９,８４(７):２５１３Ｇ[１６] NGlAuGcaEgLoLCFnＧlike,peWptEidTeＧT２EiRnhGiRbiEtsNanAtr,alPEemDpEtRyiSnEgNJFi
nma,net,balut．
iJsonotaspotentasngtleurcoaloggoy
nＧli２k０e０４pe,p
３ti９de４Ｇ１[６J．]．Scandinavian[１７] GnUurAnaNloXfG,SasHtIXroe,LIX,e,tal．GLPＧ(２r):ecep
torinPOMC８Ae６Ju４Pro．
:nEsnsduopcprrinesosloesgyfea
endidngMbeetahbaovliiosrma,nd２０g１a２st,ri３cm０３o(t７il)it:yE８[J５]３Ｇ．[１８] BacUtiRvaRtIeNsdDiveGrg,eSnTtOinLtrLBacel,luGlaUrsAiNgnXali,negptalat．hGwLay
PsＧ２rinvaoplivdley
inintestinalcellsurvivalandproliferationinneonatalpig
letsd[１９] G[J]．AmJPhysiolEndocrinolMetab,２００７,２９２(１):E２８１．cfpeUANX,KARPENHE,STEPHEN,lrp
oetwsosirl[Jngoc]．vaGaliaszsoetastrcotievoeneterpntoeelprotigicny
de,saeur２００no６dnsa,１m３enSJ０dide(a１ten)sideto:１５ncarl０ciＧrn．１eecGLPＧ２reＧ
６a４see．dllseblooxＧd[２０] BlpaUrteeRssRsiiInntNgpesDtrionGtael,olgSyrTsoOisawtLhiLndanB,pporJp
eIAtmoaNsitsuGr[eRJ]T,．APetaNmＧflee．rdGicapLnJigPsbＧ２sourytinasmlouupＧ
ＧPh,f[２１] S(I６yG)sA:iGolL１２ogyETDL４９GＧ１２ast,５ro６inWA．
testinal&LiverPhysiology２０００,２７９LLACELE,HOLSTJJ,etal．Enteric
gnleuucraalonpathwaysmedia[tet]heantiＧinflammatorya
ctionsof[２２] DPhthRy
eeUsigColnK,ＧlteE２iroRDJ０k０e７p,e２ptendoc,９iriY３denU(１２eS)T:JAB２１１．ＧA．２P２mJP１hy．hysiolGastrointestLiversiologyandpharmacologyo
fAnnualReviewofPhyhsoirolmoogny
e,２g０lu１c４a,go７n６Ｇl(i１k)e:５p６e１p
Ｇ５ti８d３eＧ．２[J]．[２３] CiamnAgNuItmPDicr,oPbiOoStaSEcoMnItgrEoRGlSSinfl,aＧmWIdrmEivaetLinoETVDinmipnorovbees,memetaentilc．oeCftghhuratonp
ug
egesrhmeaebcilhitay
ni[sJm]．inGvuotlv,in２００９L,P５Ｇ８２(８):１０９１．Ｇ[２４] 蒋义,贾刚,惠明弟,等上皮紧密连接蛋白相关基因表达的影响．胰高血糖素样肽[Ｇ２对断奶仔猪肠
动物营养学报,[２５] T２０NS１atRU２K(９IevMT):AS１７８ol．M５Ｇ１７Celullt９Bi２ifou．
J]．ln,ct２i０o０n１al,s２tr(４an)d:２s８i５ntＧ２i９ghtjunctions[J]．[２６] MEIERJJ,NAUCKMA,POTTA,eta３l．
．Glucag
onＧlike[２９] HtacelEbolElieRJDsm,２xpress,０１esP１gE,luD３cE００agRoS(６nE)ＧlNJ:１０ike,３８peOＧptR１０idSeK４６Ｇ２O．
rVecCep,toertasaln．dTghlueacalg
p
ohnalＧ[３０] Hcirkeeaspe[Jpt]i．deDＧi２sabetitomluolg
aitaes,２g０lu０c７a,go５n０(s１e０cr)e:t２１ion３f５rＧo２１mt４h２e．ratpanＧalADERorStＧLtEerVmKadVm,inJiEstPrPatEioSnENofPBglu,caHgAonRＧlTikMAepNeNp
tiBde,Ｇ２et
Eff．Sectshonbonemineraldensitya
ndmarkersofboneturnover:innashortＧbowelp
atientswithnocolon[J]．ScandinavianJourＧ[３１] LOlVoSfGHIaNJAstroen,teHUroloAgy
N,G２０Q０,２S,E３７AB(４E)R:３G９２RＧ３,９e８t．pothalamicexpressionoftheglucagonＧlikepeptidaleＧ．２rExetcreap
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oＧiscouplepdptoredpuclticoelnolsfJglu．tEanmdaotceＧriinndoluocgey
dce２l０l０d４ea,t１h４i５n(c７ul)Ｇr[３２] C３４tur９edh５Ｇ３５i０o６c．
ama[],:GOluNcaNgOonREEＧlikep,eEp
tVidOeC２aKＧCndLiOtsVbEeRCneficMial,eWAffecLtsLEongHu,teftuanlcＧ．
tEionnadocnridhnoleoaglty
h,i２n０１p６ro,d５u６ct:iSo５na６Ｇ６n５im．als[J]．DomesticAnimal
[３３] JASLEENJ,SHIMODAN,SHENER,etal．Signaling
tmechanismsofglucagonＧlikepeptide２Ｇinducedintestinalep
iＧ２h０e０li０al,９c０ell(１p)r:o１l３ifＧe１r８at．
ion[J]．JournalofSurg
icalResearch,[３４] LacEtiEoNJLSnofglu,cIaZgoZnOAＧlike,pUePptAidDeＧH２tYAoYCincr,eaestealI．GFMＧeImchaRniNsmoAinf
i１n５t２es(t２in)a:l４３s６uＧb４e４p６it．
helialfibroblasts[J]．Endocrinology
,２０１１,[３５] HcEUVELED,WALLACEL,SHARKEYKeanxgaposrneＧeＧγslsiiksoeignipenalnptiinedgne[tJe２]ri．cninduAmJPecuersvonhsvasoy
siiaoactilEpvnhedoiopnchtraeitsnitodinA,etal．GluＧ
lMylailneoptsoailtybop,l３ept２０Ｇi１kd２ieＧ３０３(８):E９９４．,[３６] GcUANX．fenTehreCgyb
NaSlanglcuecaangdongＧlliukceospeheptoidmeeＧo２rstaesciesp
tJor．intAmJhe[３７] Po余长松hnytsrioollRo,贾刚egul,I邓秋nteg红rC,o等m．p胰Ph高y
s血iol,糖２素０１样４,肽３０７(６)[:R]５８５．的IPECＧJ２细胞形态和紧密连接相关基因Ｇ表２对脂多糖应激
达的影响[畜牧兽医学报,２０１５,４６(４):５９２Ｇ５９９．
J]．
[３８] RniOWsmoLfAaNctDionoKJf,glBuRcaUgBonAＧlKikEeRpePLp
tid．eＧT２h[Je＂]．crAymp
teirci＂canmeJcohuarＧＧ第６期 邴新帅,等:胰高血糖素样肽Ｇ２的研究进展
():２０１１,３０１１１Ｇ８．
,nalofPhsioloastrointestinal&LiverPhsioloygyGygy
１３
[]icsoftedulutideinsubectswithrenalimairmentJ．EuＧgjp１１４９Ｇ１１５５．
[],３９ DUBPE,FORSECL,BAHRAMIJetal．TheEssential
roleofinsulinＧlikegrowthfactorＧ１intheintestinaltroicp[]effectsoflucaonＧlikepetideＧ２inmiceJ．GastroenteroloＧggp,():２００６,１３１２５８９Ｇ６０５．gy
,２:roeanJournalofClinicalPharmacolo０１３,６９(５)pgy
[]４６ HUXF,GUOYM,HUANGBY,etal．TheeffectofluＧg
,caonＧlikepetide２inectiononperformancesmallintestiＧgpj,analmorholondnutrienttransorterexressionofpgypp
[],４０ ROWLANDKJSHIVANGIT,DAIYOONL,etal．Loss
testinaleithelialinsulinＧlikegrowthfactorＧ１ＧrecetordeleＧpp
[]４１ MCMELLENME,WAKEMAND,LONGSHORESW,et
[],():tionJ．Gastroenterolo２０１１,１４１６２１６６Ｇ２１７５．gyofglucaonＧlikepetideＧ２ＧinducedproliferationfollowinnＧgpgi
[],:stressedbroilerchickensJ．Poultrcience２０１０,８９(９)yS
[]４７ DENGQH,JIAG,ZHAOH,etal．Theprolonedeffectg
[]anceandintestinaldevelomentofweanedpiletsJ．JourＧpg
[],E４８ CONNOREE,KAHLSLSASSERTH,etal．GlucaＧ
[],():oncalfutJ．JournalofDaircience２０１３,９６３１７９３ＧgySonＧlikepetide２therareducesneativeeffectsofdiarrheagppyg,():nalofAnimalScienceandBiotechnolo２０１６,７１２８．gyofglucaonＧlikepetide２pretreatmentongrowthperformＧgp１９６７Ｇ１９７４．
[],theshortbowelsndromeJ．SeminarsinPediatricSurerygy
[]]４２ 关筱微．替度鲁肽(tedulutide)[J．中国药物化学杂志,g[]４３ JEPPESENPB,SANGUINETTIEL,BUCHMANA,et
,al．Tedulutide(ALXＧ０６００)adietidlpetidaseIVreＧgppyp,sistantglucaonＧlikepetide２analoueimrovesintestinalgpgp():５４９１２２４Ｇ１２３１．:２０１３,２３(３)２４９．():２０１０,１９１３５Ｇ４３．
:al．Growthfactorsossiblerolesforclinicalmanaementofpg
[]４９ SUNDM,LIHW,MAOSY,etal．Effectsofdifferent
starchsourceofstarteronsmallintestinalrowthandendoＧggenousGLPＧ２secretioninpreＧweanedlambs．JournalofAniＧ():malScience．２０１８,９６１３０６Ｇ３１７．
１８０２．
],functioninshortbowelsndromepatients[J．Gut２００５,y
[],B４４ TAVARESW,DRUCKERDJRUBAKERPL．EnzＧy
]hormoneglucaonＧlikepetideＧ２inrats[J．AmJPhsiolgpy
[]４５ NAVER,HALABIA,HERZOGR,etal．PharmacokinetＧ
,():EndocrinolMetab２０００,２７８１E１３４．
maticＧandrenalＧdeendentcatabolismoftheintestinotroicpp
[]/聚乳酸李欣,张琰,等．胰高血糖素样肽羟基乙酸５０ 刘琳娜,Ｇ２Ｇ
():２９２７５５Ｇ２７５７．
]微球的制备及其体外释药性质研究[J．中国药房,２０１０
[]吴杰,齐珂珂,等．猪胰高血糖素样肽２及其长效化５１ 吕佳佳,
():２８８２６５０Ｇ２６５６．
]物在大鼠体内的药代动力学研究[J．动物营养学报,２０１６,
ResearchAdvanceofGlucaonＧlikePetideＧ２gp
１１２２∗２２２
,,,,,,BINGXinshuaiSANGDanSUNHaizhouLIShenliJINLuZHANGChunhuag
２１１３,ZHANGChonzhiCUIShuaninLIMenmenHANYonunggqg,gg,gj
,
,InnerMonolia０１００３１,China;３．OrdosAricultureandAnimalHusbandrureau,HohhotInnerMonolia０１００３１,China)ggyBg,２．InstituteonimalNutritionandFeed,InnerMonoliaAcademricultureandAnimalHusbandrciences,HohhotfAgyofAgyS(,１．ColleeonimalScience,InnerMonoliaAriculturalUniversitohhotInnerMonolia０１００３１,China;gfAggy,Hgandis３３aminoacidpoletidesthathavebeenprocessedbranscritionandposttranslationalprocessＧyppytp
,minfglucaon．ThisarticleintroducesthesnthesisetabolismandphsioloicalfunctionofGLPＧ２．gogyyg,,GLPＧ２canpromoteintestinalnutrientabsortionantiＧinflammatorandintestinaldamaereairinthepygp
,,,ut,andreulatesfoodintakebloodpressurelucaonsecretionandbonereabsortionthrouhtheggggpg,/brainＧutaxisoutsidethegutofanimals．PossiblepathwasforGLPＧ２bioactivitthecAMProteinkiＧgyyp
,/,,nasepathwathePIＧ３KAktathwatheactivationoftheERK１andERK２pathwasandthestimulaＧypyy
:),AbstractGlucaonＧlikepetideＧ２(GLPＧ２issnthesizedandsecretedbintestinalendocrineLcellsgpyy
tionofthereleaseofgrowthfactorsweredescribed．AndtheuseofGLPＧ２andGLPＧ２analosinhumangdiseasetreatmentandanimalroductionwasoutlined．p:();;KeordsGlucaonＧlikepetideＧ２GLPＧ２GlucaonＧlikepetideＧ２recetoruthealthgpgppgyw
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