一种预防与治疗临界高尿酸和高尿酸血症及痛风的制剂与制备方法[

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 110882393 A(43)申请公布日 2020.03.17

(21)申请号 201811098278.1(22)申请日 2018.09.07

(71)申请人 王昌勇

地址 730030 甘肃省兰州市白银路36号(72)发明人 王昌勇　(51)Int.Cl.

A61K 45/06(2006.01)A61K 9/48(2006.01)A61K 31/4415(2006.01)A61K 33/42(2006.01)A61K 33/00(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61P 19/06(2006.01)A23L 33/00(2016.01)A23L 33/15(2016.01)A23L 33/16(2016.01)

(54)发明名称

一种预防与治疗临界高尿酸和高尿酸血症及痛风的制剂与制备方法(57)摘要

一种预防与治疗临界高尿酸和高尿酸血症及痛风的制剂与制备方法，属生物化学制药领域。原理是：应用肠溶缓释和碱性可控的碱性缓冲对，及碱性蛋白酶是大分子物质，不被肠道吸收入血无毒副作用的特性；以碱性蛋白酶辅助自体胰蛋白酶去分解肠道消化物，使肠道消化物包裹的尿酸充分裸露，由碱性可控的缓冲对有效而面对面地中和尿酸。达到遏制肠道排出的尿酸随食物中钠离子被再度吸收入血的反馈机制，有效阻止血尿酸值持续性攀升而发生过饱和结晶；以及，尿酸结晶不断累积的恶性循环。维系肠道弱碱性的生理环境，使血尿酸值长年维持在300～350umol/L之间有益的范围之内，达到人为节流控制尿酸应用量的目的。

权利要求书1页 说明书6页

CN 110882393 ACN 110882393 A

权　利　要　求　书

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1.一种预防与治疗临界高尿酸和高尿酸血症及痛风的制剂与制备方法，其特征在于由肠溶材料、蛋白消化酶、碱性元素、激活剂、清血剂、辅酶和制成品工序，及使用与贮藏方法组成，具体操作步骤如下：

(1)肠溶材料，是肠溶性高分子纤维素溶液和成品的肠溶性胶囊壳；(2)蛋白消化酶，是碱性蛋白消化酶，活力1～200万u/g；(3)碱性元素，是PH7.1～9.0磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的磷酸缓冲对，及PH7.1～9.0碳酸钠和碳酸氢钠的碳酸缓冲对；

(4)激活剂，是有机的镁、锰、铜、硒、锗、钾和锌的微量元素；(5)清血剂，是有机锗132的微量元素；(6)辅酶，是维生素B6；(7)制成品工序①灌胶囊

将碱性蛋白酶，及其重量10～70％PH7.1～9.0磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的磷酸缓冲对以混合机混匀，加肠溶性高分子纤维素溶液混匀，入喷雾干燥机成黄褐色微粒，待用；将碱性蛋白酶重量0.001～2.0％的维生素B6，及有机镁、锰、铜、硒、锌、钾元素各0.001～0.5％，以及0.001～1.0％的有机锗元素以混合机混匀，加肠溶性高分子纤维素溶液混匀，入喷雾干燥机成白色微粒，待用；黄褐色与白色微粒按1∶1～6比例入混合机混匀，灌入肠溶型胶囊为成品；

②制食品

将碱性蛋白酶，及其重量10～70％PH7.1～9.0碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲对入混合机混匀，加肠溶性高分子纤维素溶液润湿混匀，以颗粒机制成黄褐色小颗粒，入烘干机25～30℃烘干，待用；将碱性蛋白酶重量的0.001～2.0％维生素B6，及有机镁、锰、铜、硒、锌、钾元素各0.001～0.5％，以及0.001～1.0％的有机锗元素入混合机混匀，加肠溶性高分子纤维素溶液润湿混匀，以颗粒机制成白色小颗粒，入烘干机以35～55℃烘干，待用；黄褐色与白色小颗粒按1∶1～6比例入混合机混匀，加肠溶性高分子纤维素溶液润湿混匀，以制片机和制丸机制成片和球状，入烘干机30～37℃烘干，入包衣机以肠溶性高分子纤维素溶液包膜为成品；

(8)使用与贮藏方法胶囊，一日三次餐前服用，每次1～5粒；食品，一日三次餐前食用，每次1～5片/颗；胶囊与食品5℃下贮藏保质期18个月，25℃下贮藏保质期＞6个月。

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一种预防与治疗临界高尿酸和高尿酸血症及痛风的制剂与制

备方法

所属技术领域

[0001]本发明，涉及一种预防与治疗临界高尿酸和高尿酸血症及痛风的制剂与制备方法；特别是涉及一种生物制品，属生物化学制药领域。技术背景

[0002]在我国，高尿酸血症和痛风是继高血压、高血脂和高血糖之后，出现的第四种慢性常见病。在国外，预防与治疗临界高尿酸、高尿酸血症和痛风的特效方法，是应用其对抗物质——尿酸氧化酶，以注射形式进行；然而，尿酸氧化酶是异蛋白，虽经化学修饰降低了抗原，但体内注入的方式，仍对体质敏锐人群造成热原与过敏原反应，形成恶果。国内专利技术200710018951.1，将尿酸氧化酶以口服肠溶方法应用，虽解决了热原和过敏原反应问题，但尿酸氧化酶是由牛肾、猪肝、产朊圆酵母和假丝酵母等微生物的发酵液获得，成本高昂。目前，国内既没有企业大量生产，也没入国家食品和药品标准；因此，尿酸氧化酶在国内规模化临床应用，受到制约。

[0003]尿酸是内源性强抗氧化剂，维系着体内细胞不被自由氧过度氧化，发生过早的衰弱、老化和变异(癌变)；并且，随着人体年龄的增大，血中的尿酸量也在逐步递增，是人长寿命的决定性物质；不仅如此，不超过临界值的尿酸量，也是维系日常脸像与体态年轻化的特效物质。但人在60岁之前，若血尿酸值持续越过饱和度，就产生了尿酸盐结晶和结石，危害肾脏与骨关节；因此，尿酸针对人类，是柄极其锐利且典型的双刃剑。人，不同于其它寿命较低的哺乳类动物，体内没有专业对抗尿酸的尿酸氧化酶，只有2％其它非专业性针对尿酸的氧化酶群，将尿酸分解为可溶而不可结晶的尿囊素后，代谢出人体。[0004]人体尿酸是弱的有机酸，以钠盐形式表现，溶解度低，易结晶，由肝脏产生，是唯一的生成口；有两个排出口，一是肾排出口，占尿酸总排泄量的70％，另一个是肠排出口，占尿酸总排泄量的30％，以维系人体需求尿酸量的供需平衡。[0005]高尿酸产生的最基本原因，是富营养和特殊生活习惯；次要原因是因重大疾病等，导致肝中尿酸的代谢酶群持续不断地被激活，产生了供大于求的尿酸量。若放任不控制这种异常增长的量，则血尿酸值就不断攀增，以高浓度陆续积蓄于血液，临床称这种不正常现象为高尿酸血症；而由高尿酸血症转化为痛风，是因肾脏不堪排泄过剩尿酸的负荷或障碍，造成了尿酸过饱和结晶的沉积，积聚于高电荷场的骨关节处，所发生非病菌性炎症的剧烈疼痛。

[0006]肾脏不堪负荷或障碍，则促发人体代偿机能去突破肠道30％的生理性排泄量，而迫使其不断增加排泄量；一旦肠道被逼迫成了尿酸的主要排出渠道，则肠道的生理环境就由弱碱性转变为了弱酸性，也就彻底地改变了肠道的原生态生理环境。人体，70％的淋巴免疫系统在肠道，负责生产维生素B，是体内最大的免疫器官；一旦发生障碍，则引发一系列极其复杂的并发症。

[0007]西医药针对临界高血尿酸、高尿酸血症和痛风，是采取先区分出生成过多型、排出

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过少型及混合型，再以相对应堵或疏的策略去应对。若因肝脏生成强盛，则用别嘌呤、非布司他和托匹司他等化学合成抑制剂，去抑制肝脏中产生尿酸酶群的活力，去强行减少生成量。此举，不仅造成生成尿酸的前体——黄嘌呤和次黄嘌呤在体内浓度的积累，最终沉淀于肾脏；在损害肾功能的同时，也对肝、脾、心、胰脏及骨髓等，产生慢性中毒反应。临床最常见，如发生皮疹、肝区疼痛、全身颤抖、心跳加快、嗜睡和耳鸣等等；以及，转氨酶升高等症状。体质弱或年龄大者，若长期服用化学合成抑制剂，易造成肝与肾细胞损伤，最终致俩器官衰竭，形成更大的祸患；而且，化学合成抑制剂抑制了这群酶的活力，其它酶群的活力就势必优势发展，强行打乱了相对正常的生理平衡，产生了连锁的不良反应而雪上加霜；例如，发生高血脂症、心脏功能异常等。更有甚，一旦停服或中断服用化学合成抑制剂，体内大量淤积的黄嘌呤和次黄嘌呤就迅速生成尿酸，使血尿酸值飙升反噬。这，就是服用化学合成抑制剂，去强行抑制肝脏中的酶生成尿酸，所体会到的按下葫芦起了瓢的状况；因此，强行抑制肝脏中的酶生成尿酸，是典型鲧治水的堵洪水之法，结果是扬汤止沸徒劳而无益。[0008]生成尿酸多，就如同暴涨洪水。这暴涨的洪水，实际上是生命之水，利大而弊小；若强行淤堵则造成崩堤的巨大灾害。极其明显，强堵不明智，必须以大禹治水之法，采取泄的方法予以针对。但泄，要泄的机智；否则，也发生按下葫芦起了瓢的状况。泄有两个出口，西医药针对排出过少型，是采取单一的肾排出口。具体是用苯溴马隆和丙磺舒等的化学合成抑制剂，去抑制肾脏肾小管对尿酸的重吸收，而强行增大尿酸的排泄量；但，人为强行增大的排泄量，打破了肾脏固有的生理性排泄机能，不仅产生腰膝酸软无力、阳痿、耳鸣、腰疼、困乏、疲劳，及血肌酐值升高等疾患；而且，大量尿酸强行超负荷经肾脏排出时，易附着沉积于肾小管、肾盂和输尿管内，形成肾结石和输尿管内结石，而引发肾绞痛及肾功能损害；民间，俗称这种现象为痛风肾。[0009]西医药，如果检测出既是生成多，又是排泄少型，则判定为混合型；就以这两类化学合成抑制剂轮流上岗，去交替进行抑制，所造成的危害就更加扩大化和复杂化。现实中，因恐慌急迫的心理，私自用这两类化学合成抑制剂交替抑制肝与肾中的酶活性，去治疗高尿酸血症和痛风的行为，极其普遍且危险。[0010]人体，对化学合成制剂反应大，具体表现在其毒副作用。最直观的认识是，易造成肝肾损害使转氨酶与血肌酐等值升高。例如，蛋白分子量巨大，在人体正常生理条件下不能透过肾小球基膜；而一旦因化学合成制剂的毒副作用造成肾损伤，则势必使肾小球基膜受损而泄漏出蛋白，尿液就呈现出不易消散的大量泡沫和深颜色；以尿微量蛋白法检测，呈现出肝与肾病变的早期信号及预兆。

[0011]人体尿酸两个排出口中的肠排出口，占尿酸总排泄量的30％；其排出尿酸中的很大一部分，伴随着肠道中摄入食物中的钠元素被重新再度吸收入血，形成生理性反馈。若已发生高尿酸血症和痛风，则肾与肠的排泄量就恰好打了一个大大的颠倒值，这是人体代偿机制所做出的本能反应；根据这一生理特性，应将目光投放在肠道排出口上。[0012]临床上，除应用以上两类化学合成的抑制剂外，实际上专项有效应对于弱酸性尿酸的自然性物质非常多。比如，从植物中提取得到的各种有机生物碱，以及自然界存在的各种无机碱；如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾等等。国内临床，最基本的方法就是口服枸橼酸钾缓释片和枸橼酸氢钾钠，点滴氢氧化钠溶液；以及，碳酸氢钠片等等碱性物质，予以针对性地应用，但实际效果低下。纠其原因，是因肠道中蛋白、淀粉与脂肪类的

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消化物，被大量过剩尿酸深度酸化，致使肠道菌群失调，在不能生产足量维生素B的同时，也导致肠道分泌肠激酶不足或失活，造成胰蛋白酶未被充分激活发挥其应有的酶解效力；而且，大量过剩尿酸降解胰蛋白酶，致其活力大幅度下降，使肠道消化物不能充分发生生理性分解；因此，有机碱和无机的钾、碳酸钠、碳酸氢钠片；以及，枸橼酸钾缓释片、枸橼酸氢钾钠等等碱性元素，只能在肠道消化物的表面与尿酸发生中和反应，而无法全面深层地与尿酸发生中和反应；造成被肠道消化物包裹的残剩尿酸，伴随着肠道消化物中的钠离子被重新再度吸收入血，形成了源源不断的生理性反馈；最终，呈现出肠道尿酸不受人为控制的恶劣态势。不仅如此，若大剂量应用碱性元素，则因其碱性的不可控，而极易造成碱中毒。[0013]而我认为，在身体无重大疾病的前提下，多生成尿酸是自体酶活力强盛，体质远超强于绝大多数人的表现，是人类中的大熊猫。因此，牺牲肝和肾脏中的酶活性，就等于人为强行扼杀了身体好的生理机制，而极度的不明智。就人体尿酸生成与排泄的原理看，完全没必要以牺牲肝和肾中的酶活性为代价，达到降尿酸、消除尿酸结晶，去治疗高尿酸血症和痛风的目的。这样，不仅会剥夺与损伤人体进化的根本；而且，造成了连锁的生理性不良反应，正确的做法应是逆向思维的反其道行之。[0014]人体，虽然没有尿酸氧化酶这种专一性的独特品种，但有其它100～120种非专业性针对尿酸的氧化酶品种；如过氧化酶、过氧化氢酶、细胞色素氧化酶等的氧化酶群。这些氧化酶群对有机的镁、锰、铜、硒、锗和锌元素敏感。一方面，以这些有机元素去临界激活体内的这些氧化酶群，使它们活力强盛，让它们尽其所能地去自然平衡尿酸量。另一方面，充分应用尿酸的肠道排出口，以口服补充适宜肠道弱碱性环境的天然蛋白消化酶，去强效辅助自体胰蛋白酶，确保酶解功能正常；以及，应用高电荷的有机元素钾和磷酸盐，巧借高尿酸之势顺势而为，消化中和掉溢额富余的尿酸量，维系血尿酸值为普通人的高值；并在60岁之前，人为节流控制尿酸的应用量，使血尿酸值恒定在300～350umol/L的理想水平。因肠道中外补蛋白消化酶的分子量极大，难以被肠道吸收入血；因此，参与不到人体的生理过程造成生理性反应，祸患殃及肝、肾、心、胰等脏器；并且，又是在天然的消化道中进行应用，所以没有任何毒副作用。

发明内容

[0015]本发明提出一种预防与治疗临界高尿酸和高尿酸血症及痛风的制剂与制备方法。其原理是：应用肠溶缓释、碱性可控的元素；以及，蛋白酶是大分子物质，不被肠道吸收入血，无毒副作用的特性，协助胰脏分泌的胰蛋白酶，完成肠道消化物的生理性分解。其中碱性可控的元素，既给蛋白酶提供最适宜的反应环境，使肠道消化物分解充分，致肠道消化物裹挟的尿酸彻底裸露；也充分有效使碱性可控元素面对面地接触尿酸致其中和，以釜底抽薪的方式，使肠道无尿酸可吸收。以此方法，彻底遏制由肠道排出30～70％的尿酸、随食物中钠离子被再度吸收入血的生理性反馈机制，有效阻止血尿酸值持续性攀升而发生过饱和结晶；以及，尿酸结晶不断累积的恶性循环。维系肠道弱碱性的生理环境，使血尿酸值长年维持在300～350umol/L之间有益的范围之内，达到人为节流控制尿酸应用量的目的。[0016]本发明所要解决的技术问题是：[0017]1.选择酶

[0018]人体血液为PH7.35～7.40，小肠液为PH7.6～7.8，大肠液为PH8.4～8.55，均为弱

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碱性；维系血液和肠道弱碱性的生理机制，并发挥所用酶的效力，须选择符合人体弱碱性生理机制的酶。

[0019]2.选择碱性元素

[0020]所选择的碱性元素，既要给所选用酶提供最适宜的反应环境，又须充分有效地接触尿酸致其中和；还要碱性可控。

[0021]3.酶及碱性元素的应用途径与方法[0022]胃酸降解中性及碱性酶，使酶原失活；并且与碱性元素发生中和反应，使碱性元素失去效力，在损害胃酶和胃膜素等胃分泌物的同时，也使胃功能受损；更削弱对饮食中混杂病毒与细菌的杀灭能力。因此，须避过胃部，将所选用酶和碱性元素，送至弱碱性环境的肠道，进行缓释应用。[0023]4.肠溶材料

[0024]选用能避让过胃酸，在肠道中崩解释放的肠溶性材料。[0025]5.清血

[0026]临界高尿酸、高尿酸血症和痛风，使血液中的代谢物积蓄，形成血液代谢物的垃圾；因此，须高效清理血液中的代谢物。[0027]6.激活酶原

[0028]使体内的氧化酶群，及所选用酶的活力提高。[0029]7.选择辅酶

[0030]以维生素B做辅酶，不仅满足因肠道环境酸性，所造成肠道菌群失调而缺失的维生素B，去促进肌体代谢；还须达到激活所选用酶和体内氧化酶群酶原的目的，提高酶活力。[0031]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：[0032]1.选择酶

[0033]选用碱性蛋白酶。碱性蛋白酶是唯一在碱性环境下具有酶促反应的酶品种；有类似于尿酸氧化酶的共性，适用于碱性环境，符合肠道弱碱性原生态的生理机制。分子量2～3万，以培养基和脱色方法的不同，呈淡褐色、黄褐色至白色的粉末，适应环境PH7.5～10.5，适用温度范围30～60℃，酶活力1～200万u/g，《国家食品标准》GB/T23527-2009。[0034]2.选择碱性元素

[0035]应用碱性可控的PH7.1～9.0磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的磷酸缓冲对，《国家食品标准》GB25560-2010和《中国药典》标准；及碱性可控的PH7.1～9.0碳酸钠和碳酸氢钠的碳酸缓冲对，《国家食品标准》GB1886.1和GB1886.2，以及《中国药典》标准。[0036]3.酶及碱性元素的应用途径与方法

[0037]将碱性蛋白酶和碱性可控的缓冲对等，分别用肠溶材料包裹，口服送至肠道崩解，缓慢释放出内容物。[0038]4.肠溶材料

[0039]应用肠溶性高分子纤维素溶液，及成品的肠溶性胶囊。[0040]5.清血

[0041]应用有机锗132。有机锗在众元素中，是唯一具有高效净血作用的物质。原理是：锗，界于金属与非金属之间，其所带电荷亲和血液中的代谢物；因锗不在体内积存，24小时必排出体外，应用这一特性，将血中代谢物附带而出，高效辅助消除过剩尿酸等血液代谢

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物；《国家新资源食品》Q3210NZ40-2003。[0042]6.激活酶原

[0043]应用微量元素中有机的镁、锰、铜、硒、锗、钾和锌元素，临界激活体内的氧化酶群和碱性蛋白酶原，使酶活力提高。[0044]7.选择辅酶

[0045]应用单质的维生素B6，以辅助激活碱性蛋白酶和自体酶的酶原，增加酶活力；促进人体代谢能力。

[0046]本发明的有益效果是：

[0047]1.碱性蛋白酶辅助胰脏分泌的胰蛋白酶，将肠道消化物分解为小肽和氨基酸，在提高所摄食物分解率与吸收率的同时；使被肠道消化物包裹的尿酸充分裸露，由碱性可控的缓冲对有效而面对面地接触尿酸致其中和。彻底遏制由肠道排出30～70％的尿酸、随食物中钠离子被再度吸收入血的生理性反馈机制，阻止血尿酸值持续性攀升发生过饱和结晶；以及，尿酸结晶不断累积的恶性循环。有效维系肠道弱碱性的生理环境，使血尿酸值长年维持在300～350umol/L之间有益的范围之内，达到人为节流控制尿酸应用量的目的。[0048]2.碱性蛋白酶和碱性可控的碱性缓冲对等，使肠道中的尿酸中和为溶于水的盐和尿素，而随肠道消化物一起排出体外，未经过肝和肾的代谢；因此，不发生服用中西药物所产生的肝肾损害，造成的转氨酶和血肌酐值上升。[0049]3.随着肠道尿酸的消除，血尿酸值下降至500umol/L以下时，给大的尿酸结晶和结石造成了可手术的条件；也使小的尿酸结晶和结石，因体内巨大尿酸浓度的高低落差，等渗自溶为稀软的流质而返流入血；这些返流的尿酸，经肠道反馈时被中和消化掉；最终致小的尿酸结晶和结石被间接性地清除。[0050]4.小的尿酸结晶和结石，因等渗自溶为流质尿酸后，也造成了用真空泵负压抽吸，进行快速微创手术的条件；而大幅度缩短了被间接溶消的时间、痛苦与费用。[0051]5.碱性蛋白酶，在国内已多年大规模生产，广泛应用于食品、生化原料药提取、精细化工、有机化工和日化工业等行业，用途广泛，成本低廉，市场竞争激烈。将碱性蛋白酶，应用于预防与治疗临界高尿酸、高尿酸血症和痛风，不仅扩大了碱性蛋白酶的应用范围，提高了应用价值；而且彻底摆脱了单一应用尿酸氧化酶的局限，规避了其高昂的价格及应用中的种种不足与无法克服的弊端。[0052]6.应用有机的镁、锰、铜、硒、锗、钾和锌激活酶原，不仅提高体内氧化酶群和所应用碱性蛋白酶的临界活力，而且降低了碱性蛋白酶的应用量。[0053]7.应用有机锗清血，达到安全快速清除血液中代谢物的目的。[0054]8.应用维生素B6做辅酶，既弥补了患者肠道辅酶的缺失，也提高了酶解效力。[0055]9.碱性蛋白酶以肠溶缓释应用，既符合肠道弱碱性的生理机制，又安全有效。[0056]10.碱性蛋白酶粗制，使本发明终产品酶的活力达1～5万u/g，而制成食品级产品应用；进一步精制，使本发明终产品的酶活力达5～10万u/g，制成保健级产品应用；再进一步除去杂蛋白和脱色，使本发明终产品酶的活力达50～60万u/g，制成医药级口服产品应用。

[0057]下面结合实施例，对本发明进一步说明。[0058]具体实施例1 灌胶囊：将碱性蛋白酶，及其重量10～70％PH7.1～9.0磷酸氢二钾

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和磷酸二氢钾的磷酸缓冲对以混合机混匀；加肠溶性高分子纤维素溶液混匀，入喷雾干燥机成黄褐色微粒，待用。将碱性蛋白酶重量0.001～2.0％的维生素B6，及有机镁、锰、铜、硒、锌、钾元素各0.001～0.5％，以及0.001～1.0％的有机锗元素以混合机混匀；加肠溶性高分子纤维素溶液混匀，入喷雾干燥机成白色微粒，待用。黄褐色与白色微粒按1：1～6比例入混合机混匀，灌入肠溶型胶囊为成品。一日三次餐前服用，每次1～5粒；5℃下贮藏保质期18个月，25℃下贮藏保质期＞6个月。[0059]具体实施例2 制食品：将碱性蛋白酶，及其重量10～70％PH7.1～9.0碳酸钠和碳酸氢钠的缓冲对入混合机混匀，加肠溶性高分子纤维素溶液润湿混匀，以颗粒机制成黄褐色小颗粒，入烘干机25～30℃烘干，待用；将碱性蛋白酶重量的0.001～2.0％维生素B6，及有机镁、锰、铜、硒、锌、钾元素各0.001～0.5％，以及0.001～1.0％的有机锗元素入混合机混匀，加肠溶性高分子纤维素溶液润湿混匀，以颗粒机制成白色小颗粒，入烘干机以35～55℃烘干，待用。黄褐色与白色小颗粒按1∶1～6比例入混合机混匀，加肠溶性高分子纤维素溶液润湿混匀，以制片机和制丸机制成片和球状，入烘干机30～37℃烘干，入包衣机以肠溶性高分子纤维素溶液包膜为成品。一日三次餐前食用，每次1～5片/颗；5℃下贮藏保质期18个月，25℃下贮藏保质期＞6个月。

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