d〇i：10.3969/j.issn. 1006 -9690.2018.01.008
中国野生植物资源Chinese Wild Plant ResourcesVol. 37 No. 1
Feb. 2018
p
-环糊精及其衍生物对薄荷醇的增溶作用及热力学研究
雷华平1姚杰1张辉1冯纪南”
(1.湘南学院药学院，湖南郴州423043;.湘南学院化学生物与环境工程学院，湖南郴州423043)
采用相容解度法研究P -环糊精及其衍生物羟丙基-P -环糊精与薄荷醇的包合作用、增溶作用，考察不
同环糊精与薄荷醇包合反应的热力学参数，探讨包合过程的机理和驱动力。研究结果表明，不同环糊精与薄荷醇 包合反应的吉布斯自由能、c和熵均小于零，说明包合过程为放热反应，较低温有利于形成包合物，与p -环糊精 相比，羟丙基-p -环糊精对薄荷醇的包合作用更好,且与薄荷醇形成的包合物的溶解度更大。
摘
要
关键词包合物；薄荷醇；p -环糊精;羟丙基-p -环糊精;热力学参数中图分类号：〇642
文献标识码:A
文章编号1006 -9690(2018)01 -0037 -04
Solubilization and Thermodynamics of Menthol with p-cyclodextrin
and Hydroxypropyl-p-cyclodextrin
Lei Huaping1，Yao Jie1, Zhang Hui1，Feng Jinan2
(1. School of Pharmaceutical Sciences，Xiangnan University，Chenzhou 423043，China;
2. School of Chemistry，Biology and Environmental Engineering，Xiangnan University, Chenzhou 423043, China)
Abstract The inclusion effects and thermodynamic parameter changes of p - cyclodextrin (p - CD) and hydroxypropyl - p - cyclodextrin ( HP - p - CD) ) with menthol were studied to illustrate the mechanism and driving - power through the inclusion reaction. The phase solubility method was used to studythe soluble effects of cyclodextrin with menthol and the changes of thermodynamic parameters in the com-plexation. The solubility was
improved when menthol was
complexed
with
HP-J3-CD
bility enhancement and the stability constant of menthol using HP-J3-CD were higher than those of menthol using p-CD. The results showed that the inclusion complexes of menthol-p-CD and menthol-HP-p-CDcan form spontaneously along the stability of inclusion complex.
Key words inclusion complex； menthol ； p-cyclodextrin; hydroxypropyl - p - cyclodextrin ； thermodynamic parameter
with
the
release of heat. Lower temperature
was benefit
o
t
薄荷醇为薄荷挥发油的主要药用成分，具有消 炎、止痒、镇痛、防腐、调味等用途[2]，其特殊风味能 使食用者口气清新。因此，薄荷醇被广泛用于饮料、 糖果、糕点及牙膏、香皂、卷烟、化妆品中。此外，在 多种非处方药中添加薄荷醇，除有润肤、利尿、健胃 还可缓解身体各种肌肉痉挛及疼痛，同时可通过促 透作用而影响配伍药物的疗效[1_2]，薄荷醇的特性 使得它可广泛作用于口腔、鼻腔、消化系统、呼吸系 统、中枢神经系统等人体多个部位。由于薄荷醇易
挥发性，低水溶性导致稳定性较低，大大增加了其在 各领域应用的困难，因此最大化地发挥薄荷醇的使 用效率是当前迫切需要解决的问题和研究重点。
本实验采用相溶解度法研究不同环糊精对薄荷醇 的包合作用、增溶作用及包合过程中热力学参数的变 化，旨在为研制薄荷醇的环糊精包合物制剂提供参考。
1
仪器和材料
紫外分光光度计（UV-6100PC，上海美普达仪
收稿日期:2017 -03 -08
基金项目：湖南省自然科学基金项目（2015JJ3111);湖南省卫生厅科研基金资助（B2016092)。作者简介：华平（1979—),男，博士,副教授，主要从事中药化学研究。E-mail:audenlei@163.cm *通讯作者:冯纪南（1958—),女,副教授，主要从事生物化学研究。E - mail: czffjjnn@163. com
37
中国野生植物资源第37卷
器有限公司）；电子天平（YP2002，上海越平科学仪 器有限公司）；数显恒温水浴锅（HH- 4，国华电器有 限公司）；高低温振荡培养箱（HZQ-X500C，上海一 恒科学仪器有限公司）；分析天平（AUY220,日本岛 津公司）。
P - CD和HP - p - CD(均购自山东滨州智源生物
100mL 瓶， 水 ， 0．0050
mg/mL，0. 0125 mg/mL，0. 0225 mg/mL 的薄荷醇
100 mL母液，备用;分别向母液中加人HP - p - CD 0.004 5,0.010 8,0.019 7 g，超声 5 mi 使之溶解并 以水为溶剂定容至刻度，用0. 45 ^m微孔滤膜过滤，
550nm
； 配 母 ， 母
以相 科技有限公司）；薄荷醇(购自吉安市天源药用油厂）； 液中加入 p -CD 0.003 6,0.008 7,0.016 0 /，
同方法测定吸光度A。测得在p - CD和HP - p - Xt二甲氨基苯甲醛、硫酸和95%乙醇均为分析纯。
22.1
方法与结果
⑶中薄荷醇的加样回收率分别为(99. 24 ±2.17)% 和（99. 23 ±1.79)%。
2. 2
薄荷醇分析方法的建立
2.1.1 标准曲线的绘制
薄荷醇标准液的配制:精密称定100. 0 mg经五 氧化二磷干燥至恒重的薄荷醇，以乙醇为溶剂定容 于100 mL量瓶中，得到1.0 mg/mL的母液，备用。
精密吸取母液 0. 10,0. 20,0. 40,0. 60,0. 80,
1.00 mL，分别置于10 mL量瓶中，以1: 1体积比的
薄荷醇相溶解度的测定
精密称取p -⑶和HP - p - CD，配制成不同浓
度的水溶液;取上述水溶液各10 mL，置于25 mL容 量瓶中，加入过饱和量的薄荷醇，再将不同浓度的混
合液置于37 °C的恒温条件下振荡包合3天;取上清 液，0.45 ^m孔径的微孔滤膜过滤，经适当稀释后， 在波长550 nm处测吸光度A，根据标准曲线线性回 归方程分别得出不同浓度的环糊精溶液下对应的薄 荷醇的浓度;以p-CD及HP-p -CD浓度（mmol/
L)为横坐标，混合液中薄荷醇浓度为纵坐标，得出该
乙醇/水溶液稀释至刻度，摇勻;分别取lmL各浓度 溶液，加入10 mL试管中，加5 mL比色剂5 mg/mL 对-二甲氨基苯甲醛的硫酸溶液（1.6体积浓酸/1 体积水）[3]，摇勻后置于沸水中准确加热2 min，于自
温度下薄荷醇/HP - p - CD和薄荷醇/p - CD的相
来水中冷却2 min，以比色剂+醇水混合物为参比， 溶解度图;改变测定温度，同法操作，再分别求出温
采用紫外分光光度法，于550 nm处测定吸光度A 度为37 C和45 C时不同浓度的CD溶液下对应的 值;以薄荷醇浓度（C)对A回归，得薄荷醇溶液的标 准曲线方程为 c = 151.515A-4.197, =0.994 9,线 性范围为20 ~100叫/mL。
2.1.2 加样回收率实验
薄。
薄荷醇在不同浓度p - CD和HP - p - CD中的
溶解度及增溶倍数如表1和表2所示。
精密称取薄荷醇0.0005，0.0012，0.0022 /，置
表1薄荷醇在p - CD中的溶解度及增溶倍数表
p - CD浓度/
(mmo/L,)
0
薄荷醇浓度/(mmol/L)25C
3.9794.7055 7256.6497.328.3019.217
薄荷醇浓度/薄荷醇浓度/
增溶倍数
(mmol/L) 37C(mmo/L,) 45 C
04.01104.1021.1825.5751.3905.6821.4395.7031.4226.0041.6716.8321.7037.2351，937.9787.9861.9892.0868.6982.1698.7832.3169.5879.8972.390表2薄荷醇在HP-p - CD中的溶解度及增溶倍数表
增溶倍数增溶倍数
薄荷醇浓度/
(mmol/L) 37C
3.98511.13116.8828.62737.50746.177
增溶倍数
薄荷醇浓度/(mmol/L) 45 C
4.14214.33620.11533.72444.44350.223
增溶倍数
0
1.32
2.20
4.426.178.3810.14
P - p -⑶浓度/(mmo/L,)
08.21
1.3851.4641.7641.9462.1412.413
24.2940.0056.0872.14
一 38 —
薄荷醇浓度/ (mmol/L)25 C
3.9719.01213.77223.13730.9841.863
增溶倍数
000
2.2693.4685.8267.80310.422.7934.2307.1849.41211.5883.4614.8568.14210.73012.125
第1期雷华平，等:P -环糊精及其衍生物对薄荷醇的增溶作用及热力学研究
表1和也
表。在
均随温
明，在3〗
，薄
温度下,水中的溶解度，这是因为HP - p - CD在水中的溶 解度（750 g/L)远远大于p - CD在水中的溶解度(18 g/L)。
薄荷醇与p - CD和HP - p - CD形成包合物的
图1和图2。
P-CD 及 HP-p-CD
中薄荷大。衍生物HP -，显著
薄
在
p-CD与母体p-CD
25 (.37 (45 ：'
20
10
HP-p-CD 浓度/{mmol/L)
图2
薄荷醇与HP-p-CD形成包合物的相溶解度图
表3
不同温度下薄荷醇与p-CD包合物的 相溶解度回归方程和稳定常数
温
回方
稳常
从图1和图2可以看出，在各种温度条件下，薄
p-CD 及 HP-p-CD:
呈
上升，表明
图求出每条
在水
成可
包合物。根据 回归方程,根据公
和
，相当3,4-p-CD
，形向
-p
K(Lm〇l)
253745
表4
二 0.505 6尤 + 4. 347 6，r2 二0.9800r:
0.517 9^+4.618 3,r-=
235.22232.61
式，其中是薄 醇与p- 所示。
中的固 2 =0.9699
上的截距，可 温度下薄荷
包合物的稳定常数，纟
，薄
228.59= 0.522 4* +4.785 1，2 =0.9655:
温 薄何醇 HP - p -CD包合物的
相溶解度回归方程和稳定常数
稳常
由上可知，随着温 和薄 成薄
-
温度/°c
回方
= 0.510 2* +3.389 1，2 =0.9896:
= 0.579 1 +4.674 7，2 =0.9941:
K(Lm〇l)
-：HP-p-CD包合物的稳定常
包合物的趋势减弱，包合
HP - p - CD对薄
253745
307.30294.32272.71，即Vant’ t
—39 —
方向进行。 -CD包合物。
作用明显强于p-CD,稳定常数也 薄
二0.638 4x +6.473 6，22 =0.9822:
2.3包合过程热力学参数的计算
依据稳定常数K与温度T
中国野生植物资源第37卷
Hoff方程InK = - Ai//Rr + AS/R，作出不同温度下 的稳定常数都不太大，薄荷醇-HP - p - CD包合物 为272 ~ 307 L/md，而薄荷醇-p - CD包合物仅为 228 ~235 L/md，说明环糊精分子与薄荷醇分子之 间的作用力较弱，衍生物HP - p -⑶的包合能力 比母体p-CD强。但是，如果K值太大，将导致药 物很难从包合物中解离出来发挥作用，因此K值并 不是越大越好，必须根据制剂目的确定适宜的
K。
薄荷醇与p - CD和薄荷醇与HP - p - CD在水 溶液中的包合过程热力学参数变化是AG和A/为 薄荷醇与P - CD及HP - p - CD包合反应的InK -1/T图，并求出其线性回归方程。在实验温度范围
内（25 ~45 °C)，可以认为Atf和AS是与温度无关 的常数[4_5]。由回归方程的斜率（-Ai//R)和截距 (AS/R)分别求出反应的标准培变和熵变AS。其中
R为摩尔气体常数，
Gibss - Helmholtz 公式 AG = A// - TAS,求得包合过
程的吉布斯自由能变AG。所得数据详见表5、。
表5薄荷醇与p-CD包合反应的热力学参数
温度/
K/(L •
A//(KJ •
AS/(J •
AG/(KJ •
Cmol'1 )mol'1 )mol-1 • K-1)
mol'1 )25235.22-13.932-0.09- 3.90537232.61-13.932-0.09- 3.90445228.59
-13.932
-0.09
- 3.903
表6薄荷醇与HP - p - CD包合反应的热力学参数温度/K/(L •
A//(KJ •
AS/(J •
AG/(KJ-Cmol ~1 )mol ~1 )mol- • K-)
mol ~1 )25307.30-14.521-0.07- 4.50037294.32-14.521-0.07- 4.49945
272.71
-14.521
-0.07
- 4.498
由表中可得出，薄荷醇与P -⑶及HP - p -
CD的包合反应中焓变（A/)、熵变（AS)、吉布斯自
由能变化（AG)均为负值，表明包合过程为放热应。3
讨论
从表1和表2可以看出，p-CD和HP-p-CD对薄荷醇都具有一定的增溶作用。在不同温度下， 薄荷醇的溶解度均随p - CD和HP - p - CD的浓度 的增加而呈线性增加。随着温度的升高，在CD浓 度相同的情况下，薄荷醇的溶解度也相应增大。 p - CD由于受自身溶解度的影响，虽然在一定程度 上增加了薄荷醇的溶解度，同时也限制了其增溶 作用。
薄荷醇对p -⑶和HP - p -⑶的相溶解度研 究结果表明，在不同温度下，薄荷醇的溶解度均随p -CD和HP-p - CD的浓度的增加而呈不同程度 的增加，p-CD和HP-p-CD与薄荷醇形成的可 溶性包合物的摩尔比均为/1。随着温度的升高， 薄荷醇与p - CD和HP - p - CD形成包合物的稳定 常数K值均降低，表明混合液中形成包合物的趋势 会随着温度升高而降低，包合物中的客分子可能越 来越多的离开主分子的空囊而进入水相。实验测得 一 40 —
绝对值较大的负值，AS为绝对值很小的负值。这表 明包合过程为放热反应，常温常压下可自发形成包 合物，降低温度使反应向包合物生成的方向进行，因 此在实际操作中应综合考虑选择适宜的反应温度及 制备工艺。在包合物中，p-CD和HP-p-CD将 薄荷醇限制在分子囊中，使其自由度降低，从而包合 体系的混乱度减小，熵值减小。根据热力学第二定 律，熵值减小不利于反应的正向进行，但较大的负焓 极大的补偿了熵变值小的不利，因此在3种实验温 下， 包合过
AG 都
。 然热 变
为负值，但比一般的化学反应热小，表明主分子和客 分子在进行包合作用时，相互之间没有发生化学反 应，故没有形成共价键、离子键等化学键，因此p - 环糊精与薄荷醇的包合主要是一种物理过程。从经 典的疏水性相互作用的模型中可以得出，体系的焓 只稍有增加，而体系的熵则会大量增加，显然整个过 程是由熵驱动的。由此可见，包合物的形成并不是 一种经典的疏水性作用。因此，分子间氢键和范德 华力可能是环糊精与薄荷醇形成包合物的主要作用 力，环糊精分子的疏水性作用导致其空腔中的水分 子之间不能充分形成氢键而具有非常巨大的焓值。 所以如果体系的焓有大幅度的下降则可能是因为极 性比水小的薄荷醇分子替代了疏水空腔中富焓的水 分子。从能量的角度来看，包合作用可以看成是之 前存在于环糊精空囊中的水分子被薄荷醇分子取代
的过程，p -⑶和HP - p -⑶分子空腔中的富焓 水的释放是包合反应的主要驱动力。5
结论
薄荷醇能分别与p -⑶和HP - p -⑶在常温 常压下自发形成包合物，包合过程为放热反应，较低 温有利于包合物的形成和稳定。包合物的生成是一 种焓驱动的物理过程，主要是分子间氢键和范德华
(下转第50页）
中国野生植物资源
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(上接第4页）
力作用的结果。薄荷醇与2种环糊精形成的包合物 能够増加药物的溶解性，特别是HP - p - CD能够显 著提高薄荷醇在水中的溶解度，得到的包合物的稳
定性也优于薄荷醇-p - CD，说明衍生物HP - p -
CD比母体p - CD对薄荷醇有更强的包合能力。
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