微生物药物的发展与未来

微生物药物的发展与未来

王 平 生命科学学院03级生物工程一班

前言

提起抗生素，人们并不陌生，它在控制感染治疗癌症等方面发挥了重大作用，为保障人类健康延长人类生命做出了巨大贡献。而抗生素仅仅是微生物药物中的一类，微生物药物则是一个更大更广的概念。

微生物药物是来源于微生物的药物总称，包括来源于微生物整体或部分实体的药物和来源于微生物代谢产物的药物。前者是“生物制品”的重要组成部分，如菌苗、疫苗、类毒素、免疫血清、诊断制品等，“生物制品学”是研讨此类制品的科学；后者分为来源于微生物初级代谢产物的药物和来源于微生物次级代谢产物的药物两类。来源于微生物次级代谢产物的药物以保障人类健康、延长寿命发挥了重要作用的“抗生素”和在其基础上扩延而发展起来的酶抑制剂与诱导剂、免疫调节剂与其他细胞功能调节剂、受体拮抗剂与激动剂以及具有其他药理活性的微生物次级代谢产物，还包括以微生物次级代谢产物为模板或出发的物质，采用化学或生物学等方法制得的衍生物与结构修饰物。

微生物药物在临床医学、农业、畜牧业、食品保藏、工业及科学研究等领域都有着十分重要的作用。本文仅就微生物药物的发展历程和前景方面作一些简单的归纳。

一、发展历程

微生物在医药与治疗疾病的应用最早可以追溯到远古时期。我们的祖先在两千五百多年前曾用“豆腐上衍之霉，医疮疗痈”；“法起唐时”的“神曲”入药，“可治腹泻下痢诸症”；13世纪始以“丹曲”治疗赤白痢疾与湿热泄痢，继而用于食品保藏。明《天工开 物》

载有制造、用法与功效：“凡丹曲一种，法出近代。其义臭腐神奇，其法气香变化。世间鱼肉最朽腐物，而此物薄施涂抹，能固其质于炎暑之中，经历旬日，蛆蝇不敢近，色味不离初，盖奇药也”。早先的这种微生物及微生物技术的应用仅是朴素的、经验的总结。

微生物药物的发展始于预防天花，董正山著《牛痘新书》载：“自唐开元年间，江南赵氏始传鼻苗之法。”18世纪末，英国医生Jenner用牛痘材料接种于儿童。19世纪70年代，现代微生物学研究的奠基人、法国人Pasteur在研究中发现，炭疽芽孢杆菌是引起家畜炭疽病的病原体，而注射了在45摄氏度条件下连续培养的减毒炭疽芽孢杆菌则能够抑制强活力炭疽菌的感染。对于狂犬病则可以通过注射狂犬疫苗防御狂犬病的发生。他的发现极大地推进了微生物及微生物技术在医药中的研究和应用。减毒疫苗或无毒疫苗不但开创了人类战胜传染病的新纪元，而且奠定了现代免疫学基础。1928年，英国人Fleming在寻找能够杀灭致病菌但对人体无害的药物工作中偶然地发现，一株霉菌能够完全抑制住条件致病菌——金黄色葡萄球菌的生长繁殖。进一步的研究证明，这株霉菌是点青霉。Fleming将由该菌株产生的抑菌物质命名为青霉素。青霉素的发现和使用是人类制药史上具有划时代意义的里程碑。但直到1940年，青霉素才被美国人Florey和Chain分离出来，并由此开始了现代抗生素发酵工业。20世纪40年代初Wakman在对土壤中微生物的拮抗关系做了大量的研究后，明确指出放线菌在抗生素研究中的重要性。并于1942年最先为抗生素下了如下定义：“抗生素是微生物产生的能抑制或破坏他种微生物的物质”。50年代初将定义扩展：“抗生素是在低浓度下，能选择性地抑制或杀死他种微生物或肿瘤细胞的微生物次级代谢产物”。在20世纪40—50脑袋陆续发现了氯霉素、金霉素。土霉素。红霉素、制霉菌素。卡那霉素等。这些发现使得人们充分认识带微生物，尤其是链霉菌在药物筛选中的重要性。到了50年代末，半合成青霉素的研制成功促使半合成抗生素自60年代起得到迅速的发展。随着半合成抗生素的发现，60年代又将定义修正为：“抗生素是在低浓度下，能选择性地抑制或杀死他种微生物或肿瘤细胞的微生物次级代谢产物和采用化学或生物学等方法制得的衍生物于结构修饰物”。因此微生物药物的研究和发展史，尤其在初期，可以说是抗生

素研究发展史。

进入20世纪60年代以后，通过对原有的抗生素进行改造来获得具有更好临床效果的衍生物成为新的研究方向。1959年，英国的Chain利用大肠杆菌裂解酶裂解青霉素G产生了6—ATP，但是真正将半合成抗生素推向发展黄金阶段的是半合成头孢菌素类抗生素的出现，主要是因为头孢菌素的母核可提供化学修饰的部位比青霉素母核要多得多。除了半合成青霉素和头孢菌素外，20世纪70年代又先后发现了头霉素、碳青霉烯等微生物产生的新的抗生素及其相应的半合成产品。除此之外，半合成卡那霉素、半合成四环素等也有了长足的发展，特别是近年来所开发的半合成红霉素。微生物以其更好的药效和特性成为抗生素中最引人注目的一个领域。随着生命科学和医药学的发展，由微生物产生的除具有抗感染、抗肿瘤等作用以外的物质－生理活性物质也不断被发现，如酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和激动剂等。其中最具有代表性的是二十世纪八十年代开发利用的HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀（Lovastatin），由此发展起来的他汀类（statins）降胆固醇药，在2003年全世界销售额高达261亿美元，并占据了排行榜的前两位。他汀类药物的广泛使用大大降低了心血管疾病的发病率和死亡率。另外，以环孢菌素A（cyclosporine A）为代表的免疫抑制剂在临床的成功使用，大大提高了器官移植的成功率、病人的存活率和生活质量。据统计，到二十世纪末，由微生物次级代谢产物及衍生物发展起来的药物约占整个市场份额的三分之一。随着抗生素药物的大量筛选和发现，抗菌药物出现了令人可喜的局面。不但当时各种已知的病原菌都有了他们的克星，而且大量的各种新抗生素在发现后被束之高阁。因此有科学家在20世纪70年代宣称，在人类与病原微生物的斗争中，人类已取得了全面的胜利。在随后的时期，即20世纪80年代以来，随着药物筛选技术的发展，微生物药物的研究内容也悄悄地发生了转变，抗生素已经不再是微生物药物、的全部主题，有关抗肿瘤药物、抗病毒药物、抗线虫药物、除草剂、免疫调节剂、酶抑制剂、家禽家畜生长激素、农作物生长激素等已经占据微生物药物研究的主流。然而，由于抗生素大量使用后出现的严重耐药性问题，使得我们对人类与致病菌的战争中取得的辉煌成果表现出了怀

疑。由于耐药菌的新特性和可能的严重危害，人们开始重新审视抗生素，并付诸了大量的研究。有关耐药菌的耐药机制和抗耐药菌抗生素的研究是目前微生物药物研究的热点之一。

二、近10年来微生物药物研究的热点 （一）重视新的筛选模型和方法的设计

现在，“没有新的筛选模型和方法就没有新药”的指导思想，已被世界上广大药物研究工作者所接受；到目前为止已报道的微生物来源的新天然活性物质已超过13000多种；因此，要想得到有应用价值的新的微生物药物变得越来越困难了；机遇式和经验的筛选方法早已被理性筛选或定靶筛选模型所代替。

（二）扩大了微生物代谢产物研究的范围

微生物代谢产物来源的酶抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂以及作用于心血管系统疾病的药物和抗寄生虫药物等多种生理活性物质的发现，大大开拓了微生物药物的研究范围；因此抗生素的概念也不得不随着微生物产物范围的扩大而变化。

（三）重视菌种的开源工作

近些年来，除了传统上应用的比较多的链霉素外，在开源方面，稀有放线菌、真菌和海洋微生物的研究进展较为明显；另外，极端条件下的微生物和难分离的微生物等也受到了人们的重视。

（四）重视新技术的应用

各种分离、分析技术的进步，光谱技术的发展，高通量筛选系统的建立，大大加速了微生物产物的研究速度；现代生物技术已成为菌种选育的重要手段。

三、我国微生物药物的研发现状

与国际上微生物药物的研发相比，我国微生物药物的研发尚有一定的差距，主要表现在研发队伍有待壮大，研发力度有待加强。

20世纪50-60年代，是我国抗生素研究开发的黄金时期。一般而言，国外发现的新抗生素，我们在5年之内能够筛选得到，国内从事新抗生素筛选和抗生素研究的机构、队伍和热情，可以与我们现在研究生物技术药物或中药现代化相媲美。

但是，由于自20世纪70年代开始，发现新抗生素的难度增加以及抗生素研究周期长、投入大等原因；更为重要的是，随着我国改革开放，市场经济的全方位冲击，新抗生素筛选和抗生素研究的机构、队伍和热情迅速下降。一些原来非常重视抗生素生产研究的企业，其研究队伍目前已经基本没有了。最终导致近年来我国的化学合成仿制药物研究如火如荼，而微生物药物的仿制研究相形见拙，微生物新药创制研究更是冷落。目前，国内尚存的研究机构和研究队伍寥若晨星，仅有如中国医学科学院药物生物技术研究所、上海医药工业研究院、四川抗生素工业研究所、福建省微生物研究所、江苏省微生物研究所、云南大学微生物研究所、华北制药厂新药研究中心和上海来益生物药物研究开发中心等机构。

这些年来，国家对中药现代化、基因药物、化学创新药物以及新型药物制剂等领域，制定了一系列的导向性政策，给予了很大的经费投入，使我国在这些研究领域有了长足的进步。纵观国外的研究进展，微生物药物的研发也是一个“经久不衰”的领域。我国幅员辽阔，微生物资源极其丰富，如何寻找我国特有的微生物资源，是寻找微生物药物的重要途径和方法。特别是对一些稀有微生物、极端环境微生物、海洋微生物和植物内生微生物，有必要进行深入的研究，它们是发现微生物新药的宝藏。随着各种新技术的应用和新学科的融合，相信不久的将来会有更多的微生物新药问世。为此，政府部门应该重视对微生物

药物的研发，加大投入力度，以缩小我国微生物药物研发与国外的差距。

四、微生物药物的发展前景与未来

就微生物药物研究而言，提高微生物药物的产量、改造生产工艺、扩大微生物药用新资源、新抗生素或新先导化合物的寻找、阐明耐药机制和耐药性传播机制、微生物药物或相关活性成分的作用机制及构效关系的研究以及结构改造等，均涉及生物合成、代谢调控、基因调控等理论问题及现代高新技术的基础研究。特别是很多微生物药物的生物合成途径得到阐明，知道了相应的酶和底物，可以通过重组基因对这些酶进行克隆或改造，从而按人们的意志改变天然成分的结构，这种组合基因和随之产生的组合生物学对微生物药物的研究和开发将会产生深远的影响，这是研制创新药物的有效途径，所以本研究方向具有十分广阔的发展前景。微生物的特点决定了其在药物研制中的远大前途，我们将从以下几个方面探索微生物药物的未来。

（一）药用微生物资源方面：

海洋微生物药物：海洋微生物药物中属海洋放线菌的活性物质研究报道的最多。现已从海水，海底泥，海鱼胃内容物，柳珊瑚表面含有河豚毒素的叉珊藻，毒蟹河豚，毛颚动物等的体内或体表等各种采自海洋的样品中分离到的细菌，放线菌可产生多种生物活性物质，包括抗氨基糖苷类耐药菌株的新氨基糖苷类抗生素；对绿脓菌和一些耐药性革兰氏阴性菌具有较强的活性，抗菌谱高、毒性低的抗菌物质和肌醇胺霉素；八氢内酰亚胺、亚酮乳酰胺、大环内酰亚胺喹唑啉哈利凯等具有抗病毒或抗肿瘤活性的物质。除了海洋的直接产物外，海洋的产生具有药理功能的先导活性物质，我国第一个抗艾病一类新药就是从海洋提取分离后经分子修饰后而得到的，目前该药已经完成临床前药学和药效学实验，指准进入临床研究阶段。

极端微生物：由于极端微生物具有独特的基因类型、特殊的生理机制及特殊的代谢产物，因此是一类新型的且具有很大开发潜力的生物资源。近２０年来，极端环境微生物的研究受到更广泛的重视。其主要原因有以下几个方面：（１）极端环境微生物是研究生物进化，生命起源和生物适应机制的理想材料。（２）极端微生物为了适应所栖息的极端环境，其生长特性，营养需求，繁殖规律，细胞结构，膜结构，蛋白及酶的结构，核酸结构，基因表达、调控、修复均与正常环境中的微生物有很大的不同。（３）由于极端环境的结果，极端微生物必然具有特殊的代谢类型，并产生特殊的极其多样化的代谢产物，这些代谢类型和代谢产物又完全可以被人类利用。（４）可以从极端微生物中寻找特殊基因，将其转植到其他生物，产生目的产物或性状。（５）目前所知的微生物资源的种类不过占实际总数的１％～１０％，有人认为不到０.１％。极端环境的微生物资源更是知之甚少。因此极端环境是发现未知微生物资源的理想之地。

粘细菌：作为一类重要天然产物的产生者，其可产生异常丰富的次级代谢产物，在微生物新药的开发研究中是极好的菌种资源。尽管研究粘细菌生物活性物质的工作较晚，但目前所发现的生物活性物质的数量已达４００种以上。我国学者近年来在这方面的研究有了很大的进展。山东大学的李越中教授已有多篇学术论文发表，他发现了高活性的新型抗癌、抗菌活性物质。河北大学的张利平教授与华北制药厂合作筛选了新的活性物质，已经发现多株可产生抗癌、抗菌几乙酰胆碱脂酶抑制活性产物的菌株。粘细菌所产生的生物活性物质具有种类繁多、结构新颖、作用水平层次多、作用机制多样性等特点。归纳其作用机理，主要有呼吸抑制、干扰蛋白质磷酸化系统、抑制蛋白质合成、干扰金属离子运输、影响脂类代谢、干扰糖类利用、干扰细胞壁合成、抑制核酸合成等八大类。特别值得注意的是，粘细菌中发现的生物活性物质有许多是作用于真核细胞的，抗肿瘤和抗真菌活性物质的比例较高。这也是粘细菌不同于其他生物活性物质产生菌的独特之处。

（二）降解农药的微生物：

农药在防治病虫害中发挥着重要的作用，随着农药的大量使用，农药特别是化学农药在其生产、运输、储存、使用过程中对环境造成的污染也越来越严重。微生物的资源丰富，处理相对简单，容易进行筛选诱变和通过转基因技术构建高效能菌株或者通过降解酶系统及降解酶的固定化可更有效地处理农药污染。现已研究表明，降解农药的微生物主要为细菌、真菌、放线菌和澡类，其中细菌由于易诱变和适应能力强而占多数，在细菌中，又以假单胞菌属研究的较多。据不完全统计，已报导的农药降解的细菌至少有28个属，真菌至少有14个属，放线菌有5个属，藻类有3个属。

（三）抗病毒药物：

目前抗病毒药物研究非常活跃，有不少新药正进行临床实验或临床前研究，新的治疗途径也不断涌现。如约100个抗AIDS新药正向美国FDA申请临床实验，其中发展快的有抑制HIV gp41介导融合的T—20，正在全球100多地区进行临床实验；HIV融合抑制剂FP21399；免疫调节剂proleukin；核苷类HIV RT抑制剂entricitabine等。抗乙型肝炎病毒新药有adefovir dipivoxil。不远的未来，这些新药的上市，将增加抗病毒药物的种类，临床将有更多更好的选择性，将有更有效的联合用药方案。

目前抗病毒药物临床治疗的主要问题之一是病毒的耐药性，由于病毒的高速复制率，病毒复制酶的错误倾向性及在药物的压力下，极易产生变异，降低对药物的敏感性，产生耐药变株。这个问题在AIDS及乙肝的治疗上均很突出。除上述新药开发及改进的治疗方案外，积极开展新靶电、新筛选模型的研究，扩大筛选来源，发现新先导化合物是重要措施。对人类及致病微生物基因组的破译及后基因组的研究价格提供更多的新靶位用于新药的开发。微生物资源丰富，微生物次级代谢产物结构的多样性为开发新药提供了丰富的来源。其他新可抗病毒领域的研究，相信不远的将来将有更多抗病毒药物可供临床选择应用。

（四）抗药性：

细菌耐药性是21世纪全球关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾兹病、癌症和心血管疾病所构成的威胁。战胜细菌耐药性的途径：一是要制定一系列的措施防止由于滥用抗生素而造成耐药菌的快速和广泛出现；二是要根据细菌产生耐药性的作用机制不断地去研究开发新的抗菌药物以有效地控制日益严重的耐药菌感染的问题。最近几年，针对临床上感到棘手的MRSA、VRE和PRSP等耐药菌，从微生物代谢产物中不断地开发了一系列非常有效的药物如：链阳性菌素类抗生素共杀霉素、肽类抗生素替考拉宁、达托霉素和雷莫拉宁等，以及新型抗真菌抗生素Caspofungin、Micafungin和Anidulafungin等，对控制这些耐药菌和真菌引起的感染起到了重要的作用。

目前，从发表的文献资料来看，从微生物代谢产物中筛选各种生物活性物质，除了上述的抗耐药菌抗生素、酶抑制剂和免疫调节剂和几个领域外，在受体拮抗剂、抗氧化剂、细胞因子诱导剂等多个领域，都发现了很多具有药物开发价值的候选化合物。可以毫不夸张地说，在微生物的代谢产物中，存在着各种人们目前还无法想象的极好药物，它有待于我们去认识和开发。

五、结语：

随着微生物技术及其他学科的进一步发展，微生物药物学这一个边缘学科将得到更宽更广的发展和应用空间。我们有理由期待在不久的将来一定会有越来越多，越来越好的微生物药物走上治疗癌症、保障人类健康的舞台。

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