p38MAPK信号转导通路与肿瘤关系的最新研究进展

综述

p38MAPK信号转导通路与肿瘤关系的最新研究进展鲜文佳，李祖茂

*

（川北医学院附属医院，四川南充，637000）

摘要：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联是细胞内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶超家族，其亚族主要包括细

胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶/应激激活蛋白激酶（JNK/SAPK）和p38MAPK。他们主要是将细胞外信号转入细胞核内并引起相应变化的重要信号通路，调节细胞生长、分化、对环境的应激适应、炎症反应等多种细胞生理/病理过程。迄今为止各类研究发现，p38MAPK可介导应激、炎性因子及生长因子等多种刺激引起的细胞反应，也可以通过下游效应蛋白磷酸化而改变基因的表达水平，获得不同的细胞效应应答，参与各种肿瘤细胞的发生、侵袭、转移和耐药等过程，故阐明p38MAPK信号通路参与不同肿瘤的机制，将为不同肿瘤的诊治过程提供新的门径。关键词：p38丝裂原活化蛋白激酶；肿瘤；信号通路中图分类号：R73文献标志码：A文章编号：2096-1413(2021)10-0193-03

Recentresearchprogressontherelationshipbetweenp38MAPKsignal

transductionpathwayandtumor

(AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,China)ABSTRACT:Mitogen-activatedproteinkinase(MAPK)cascadeisanextensiveintracellularsilk/threonineproteinkinasesuperfamily,whosesubgroupsmainlyincludeextracellularsignal-regulatedproteinkinases(ERK),c-JunN-terminalkinase/stress-activatedproteinkinase(JNK/SAPK)andp38MAPK.Theyaremainlyimportantsignalingpathwaysthattransferextracellularsignalsintothenucleusandcausecorrespondingchanges,regulatingvariouscellularphysiological/pathologicalprocessessuchascellgrowth,differentiation,stressadaptationtotheenvironment,andinflammatoryresponse.Sofarallkindsofresearchfoundthatp38MAPKcanmediatecellularresponsesinducedbystress,inflammatorycytokinesandgrowthfactorsandotherstimulus,andcanalsochangegeneexpressionlevelthroughthephosphorylationofdownstreameffectorproteins,obtainthedifferentcellularresponse,toparticipateintheoccurrence,invasion,metastasisanddrugresistanceofvarioustumorcells,sotoclarifyp38MAPKsignalingpathwaysinvolvedindifferentregulatorymechanismoftumor,willprovideanewpathforthediagnosisandtreatmentprocessofdifferenttumors.KEYWORDS:p38mitogen-activatedproteinkinase;tumor;signalingpathwayXIANWenjia,LIZumao*

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinki原nase,MAPK）级联是细胞内广泛存在的丝/苏氨酸蛋白激酶超家族，是将细胞表面的信号转入细胞核内并引起相应变化的重要传递通路。MAPK主要包含4条途径：细胞外信号调节激酶（extracellularsignal-regulatedproteinkinases,ERK）途径，c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase,JNK）/应激激活蛋白激酶（stress-activatedproteinkinase,SAPK）途径，ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶1（bigMAPkinase1,BMK1）途径和p38MAPK（p38mitogen-ac原号通路为MAPK家族重要成员，p38MAPK可介导多种应激、炎症因子和生长因子引起的反应等，并通过酪氨酸和苏氨酸双磷酸化激活，参与细胞的增殖、分化、癌变、tivatedproteinkinase,p38MAPK）传导途径。p38MAPK信

转移及凋亡等。近年研究发现多种肿瘤的发生发展、侵袭和转移、耐药等过程均与p38MAPK信号通路相关，本文对近年p38MAPK信号通路与肿瘤的关系作一综述。1p38MAPK信号通路概述

p38MAPK信号通路是1993年由Brewster等[1]研究发

现的由360个氨基酸残基组成的、相对分子量为38kD的细胞内激酶。目前已发现6种p38MAPK亚型，分别是p38琢1/琢2、p38茁1/茁2、p38酌和p38啄，其中p38琢在各种组织于骨骼肌细胞中存在；p38啄主要在肺、肠、肾、肾上腺、睾丸、卵巢和垂体处表达[2]，尽管这几种亚型在一级结构上具有较高的序列同源性，并有共同的下游激酶，但这些激酶细胞中广泛表达；p38茁主要在心脏和大脑表达；p38酌仅

DOI:10.19347/j.cnki.2096-1413.202110062作者简介：鲜文佳（1991-），女，汉族，四川眉山人，硕士在读。研究方向：胃肿瘤分子标记物研究。*通讯作者：李祖茂，E-mail:lizumao@163.com.

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在疾病发生、发展过程中，p38亚型却不一定相关，甚至会引起相反的效应应答[3-4]。p38MAPK信号通路在应激反应中广泛存在，通过其表面受体接受细胞外刺激，转化为对应信号，激活转录因子（ATF1/2/6、MEF2A/C/D、USF1、

STAT1/3、CHOP、SAP-1和核转录因子-茁）[5]、细胞蛋白激

酶（MAPKAPK2/3、PRAK、MNK1/2、MSK1/RLPK）等，还能

激活并参与细胞骨架蛋白的合成，如放线蛋白、微管蛋白和中间丝蛋白等[6]，

协调细胞对多种压力的反应，控制特定细胞类型的增殖、分化、存活和迁移等，从而获得细胞不同的生物效应应答。

2p38MAPK信号通路与肿瘤

2.1p38MAPK有研究表明信号，通路与肿瘤细胞肿瘤中细胞的细胞周增期殖调和节凋亡

蛋白及凋亡

相关蛋白等效应分子的活性与p38MAPK密切相关[7]。Huang等[8]研究发现不同浓度的苄索氯胺（benzethonium,BZN性增）加处，理这些肺癌细胞后，结果可能肺癌细胞是BZN通凋过亡激百活分p38比呈信剂量号通依路赖

，泛素化降解细胞周期蛋白D1（cyclinD1），抑制了肺癌细胞的增殖。Zhou等[9]研究发现核因子相关因子3（nuclearfactor-erythroidorectalcancer,CRC2-related）组织和细胞factor3,中Nrf3低表）达在，结表直皮肠生癌长（因col子

原受体（EGFR）和p38在CRC中高表达，将Nrf3敲低后增强了CRC细胞生长和集落形成，其机制可能是低Nfr3激活p38/MAPK/NF资B和EGFR信号通路参与结直肠癌的发展。Zhu等[10]通过研究表明JNK和p38-MAPK信号通路共同参与了由ROS介导的伊立替康诱导的胃癌细胞的自噬凋亡。Lin等[11]研究发现原薯蓣皂苷通过激活p38癌细胞和JNK凋亡。大量研究通路，ROS介表明导，触p38MAPK发内质网与应肿瘤细胞的激，诱导宫颈增殖和凋亡相关，但在不同肿瘤中，其发挥作用的机制不同，一些研究中，其激活表达上调后会促进肿瘤细胞增殖，如结直肠癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、胃癌等，在另一些研究中，p38MAPK的激活却诱导肿瘤细胞凋亡，如宫颈癌、肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌等，提示其调节作用及信号转导十分复杂，p38MAPK的激活表达在肿瘤的进展中可能不同，其对肿瘤细胞的作用不同，刺激因素、诱导因子、微环境的不同也可能是其出现相反效应应答的原因，其对细胞周期蛋白的可能通过另一途径进行反馈抑制，提示关于p38MAPK的研究有待进一步阐明。2.2p38MAPK上皮间质转信化号（通路与epithelial-mesenchymal肿瘤细胞的侵袭transition,和转移

EMT）、

细胞外基质和基膜降解、肿瘤新生血管和淋巴管的长入是恶性肿瘤侵袭和转移的关键环节。Xu等[12]研究发现受体酪氨酸激酶样孤儿受体2（receptortyrosinekinase-likeorphanreceptor2,Ror2）在乳腺癌淋巴转移组织和乳

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临床医学研究与实践2021年4月第6卷第10期

腺癌组织中表达显著升高，可能通过激活MAPK/p38信号通路，促进乳腺癌细胞EMT进程，基质金属蛋白酶-2（matrixmetalloproteinase-2,MMP-2）、MMP-9表达升高，促进乳腺癌细胞的侵袭和迁移。Wu等[13]研究发现白细胞介素-17A及其受体IL-17RA在肺癌组织和肺癌细胞中高表达，其通过增强p38MAPK的磷酸化而增加了肺癌细胞中MMP-2和MMP-9的表达，从而促进肺癌细胞的迁移和侵袭。Zhang等[14]发现芬维A胺能抑制肝癌HepG2kinase,细p38MAPKMLCK胞中的磷）的肌酸激球化活蛋和和白E-表轻钙达黏，链MLCK激酶（蛋白（E-cadherin被myosin抑制后，light）通的过chain表增达加能显著抑制HepG2细胞的迁移。蛋白磷酸酶2A（protein，

phosphatase活PP2A后可2A,能通PP2A过抑）在制宫颈p-p38癌组和织p-ERK/MAPK中表达显著降信低，号激

通路以及表达下调MMP-9进而抑制宫颈癌细胞的迁移[15]。表Park达水等[16]发现前列腺癌组织中组织蛋白酶A（CTSA）基因

平明显升高，将CTSA基因敲低后前列腺癌细胞株的迁移和侵袭显著减少，促进EMT的标记基因也减少，这主要是由p38MAPK蛋白磷酸化水平降低引起的。综合以上研究可知，p38MAPK激活表达上调会促进肿瘤细胞的侵袭和转移，但仍然存在相反的效应作用，如肝癌，推测主要由于肿瘤性质不同及发生转移的主要机制不同所造成的，但无论是激活还是抑制，p38MAPK在肿瘤的转移中都发挥了重要作用，要明确其机制还需继续深入研究。

2.3p38MAPK顺铂为目前信号临床通路与各类肿瘤肿瘤细胞的中应用耐广药泛机的制

抗肿瘤药物，在卵巢癌、前列腺癌、肺癌、食管癌中均有显著疗效，但其毒副作用大，如何更能有效地发挥治疗作用成为现今的难题。有研究表明，低剂量顺铂可通过激活p38MAPK下调DNAp16甲甲基化基转水移平酶，进1（而DNMT1诱导）p21的表和达p16，降表低达启，动促子进细胞p21和亡，而抑制p38MAPK活性后，DNMT1表达上升，同时p21凋

和p16的表达下降[17]；核苷酸切除修复（nucleotideexcisionrepair,NER）系统[18]在铂类化疗耐药也起着十分重要作用；而多项研究表明，p38MAPK也参与了DNA损伤的化疗耐药[19]。焦今文等[20]研究认为p38MAPK活性受抑制或干扰其基因的表达可使Survivin、切除修复交叉互补基因1（ERCC1）及肺耐药蛋白（LRP）的mRNA表达水平升高，从而导致卵巢癌对顺铂耐药。另有研究发现内质网应激可通过激活p38MAPK信号通路诱导胃癌细胞对顺铂产生耐药，阻断该通路可恢复内质网应激状态下胃癌细胞对顺铂的敏感性[21]。Roy等[22]研究发现沉默端粒重复序列结合因子2（TRF2）可显著降低头颈部肿瘤细胞中p38的磷酸化水平，TRF2沉默和p38抑制后使细胞对顺铂敏感。Liu等[23]从非黏附培养系统对顺铂耐药的H23肺癌细胞中获

临床医学研究与实践2021年4月第6卷第10期

得耐药球（DRSPs），DRSPs通过激活p38MAPK信号通路过表达p-Hsp27，从而对顺铂的抵抗能力加强，Hsp27或p38另有的研究发下调则现会在肺癌细胞降低DRSPs中的，用顺铂p38耐抑药制和剂增处加理细胞肺癌细胞凋亡。后，会显著抑制A9细胞中ERCC1mRNA和蛋白的表达水平，增强细胞对顺铂的敏感性[24]。综合以上研究结论可知，

p38MAPK的激活上调与多数肿瘤顺铂耐药相关，提示一种p38抑制剂与化疗药的联合应用，虽然其参与化疗耐药的途径机制复杂，至今未完全阐述清晰，随着对p38MAPK通路研究的深入，必将找到更好的癌症治疗策略。3小结

凋亡、p38MAPK侵袭、转信移号和转化导疗通耐路药在肿瘤细胞的过程中具有不增同殖的、分化作、

用，在不同肿瘤中，p38MAPK的活性状态引起肿瘤相反的效应应答，有明显的双重性质，其在肿瘤中的作用

机制尚有很大的分歧。由于p38MAPK的作用底物及激活方式多种多样，调节细胞的方式也很复杂，与其他通路互相影响，在细胞中形成非常复杂的网络结构，明确p38MAPK机制、每一个信号上通游路激与酶和MAPK下游底级物联的作通路用之、间如的何关阻联断作肿瘤用的侵袭和转移、如何逆转化疗耐药仍需要未来进行更深入、更系统的研究。但笔者坚信，随着研究的逐步深入和完善，p38MAPK有望成为多种肿瘤治疗的新靶点和策略，与其他治疗方式相结合，转化癌症治疗方案，从而改善肿瘤治疗的预后。

参考文献：

[1]BREWSTERtransductionJL,DEVALOIRpathwayinT,DWYERyeast[J].Science,1993,259ND,etal.Anosmosensing

1760-1763.

signal(5120):

[2]CUENDAsulinsecretion[J].Cell,2009,136(2):209-210.

A,NEBREDAAR.p38啄andPKD1:kinaseswitchesforin原[3]CUENDAA,ROUSSEAUS.p38MAP-kinasespathwayregulation,[4]WAGNER2007,1773(8):1358-1375.

functionandroleinhumandiseases[J].BiochimBiophysActa,

EF,NEBREDAAR.SignalintegrationbyJNKandp38[5]CUADRADO(8):537-9.

MAPKpathwaysincancerdevelopment[J].NatRevCancer,2009,9

MAPKsignalling[J].BiochemA,NEBREDAAR.MechanismsJ,2010,429(3):403-417.andfunctionsofp38[6]张胞琳骨,架刘重怒云构,[J].姜勇中,国生等.p38物信化号学通与路分参子与生LPS物学诱报导,2007,23(5):400-的Raw2.7细[7]404.

DUsponseW,WUassociatesPF,QINGwithLM,etthrombosisal.Systemicinflapandflapinflammatoryre原

[8]tion,2015,38(1):298-304.

venouscrisis[J].Inflamma原HUANGXH,WANGY,HONGP,etal.Benzethoniumchloridesup原

pressescyclinD1lungdegradation[J].AmcancertumorigenesisJCancerthroughRes,2019,9(11):2397-2412.inducingp38-mediated[9]ZHOU(NRF3)S,LIY,LUJ,etal.Nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor3andtionp38/MAPK[J].AmpromotesislowcolorectalexpressedY,CHENJCancercancerincolorectalS,etal.IrinotecanRes,2019,9(3):511-528.

malignancecancerthroughanditsactivatingdown-regulaEGFR原[10]dentZHUapoptosisQ,GUOandpositivelyregulatesROS-relatedinducesautophagy-depenJNK-andp38-原

2020,13:2807-2817.

MAPKpathwaysingastriccancercells[J].OncoTargetsTher,[11]LINthroughCL,LEEROS-mediatedCH,CHENendoplasmicCM,etal.Protodioscinreticulumstressinducesviatheapoptosis

activationpathwaysinhumancervicalcancercells[J].CellJNK/p38

[12]Biochem,2018,46(1):322-334.

PhysiolXUenchymalJ,SHIJ,TANGW,et[13]WUbreastcancer[J].Jtransitionbyregulatingal.ROR2MAPK/p38promotessignalingtheepithelialpathway-mesin原

andnalingactivatesZ,HED,ZHAOCellS,etBiochem,2020,121(10):4142-4153.

al.IL-17A/IL-17RApromotesinvasion

2019,455(1-2):195-206.

pathwayMMP-2innon-smallandMMP-9celllungexpressioncancer[J].Molviap38CellMAPKBiochem,

sig原[14]ZHANGerationandL,HUANGmigrationD,SHAOofhumanD,etliveral.FenretinidecancerHepG2inhibitscellsthebyprolifdown原

regulating原

[15]p38ZHENGMAPKtheHY,SHENsignalingactivationFJ,TONGpathway[J].OncolofmyosinlightYQ,etal.PP2ARep,2018,40(1):518-526.chainkinasethroughthecercellinhibitscervicalcan原

p-ERK/MAPKmigrationbydephosphorylationofp-JNK,p-p38[16]123.

signalingpathway[J].CurtMedSci,2018,38(1):115-andthePARKhibitsS,KWONW,PARKJK,etal.Suppressionofcathepsinsignalinggrowth,pathwaymigration,inprostateandinvasioncancerby[J].ArchinhibitingBiochemthep38Biophys,MAPKain原

[17]刘2020,688:108407.

MT1玲,李孟森,李淑艳,等.低剂量顺铂通过p38MAPK介导的DN原

中国生下调降物化低学与p21分与子生p16物启学动报子,2016,32(6):9-655.

甲基化上调p21与p16表达[J].[18]crossGOSSAGEcomplementing-groupL,MADHUSUDAN1S.Current(ERCC1)instatuscancer[J].Cancerofexcisionrepair

Treat[19]IGEARev,2007,33(6):565-577.

certherapy[J].CancerA,NEBREDAAR.TheRes,2015,75:3997-4002.

stresskinasep38琢asatargetforcan原[20]焦机今制文的,探讨赵新[J].卫中,邓华博肿瘤雅,等防.p38(MAPK)治杂志,2012,19(16):1221-1226.对卵巢癌顺铂耐药作用及[21]冯药若的,关系王丽[J].萍中,柴国肿瘤玉荣,等临床.p38,2015,42(13):637-1.

与内质网应激诱导胃癌细胞顺铂耐[22]ROYwithTRF2S,ROYinS,KARcisplatinM,etinducedal.p38chemotherapeuticMAPKpathwayandresponseitsinteraction[23]andinheadLIUneckcationCL,CHENcancer[J].Oncogenesis,2018,7(7):53.

oftherapeuticSF,WUresistanceMZ,etal.Theviathemolecularp38MAPK-Hsp27andclinicalaxisverifiin原

[24]lungHEcancer[J].Oncotarget,2016,7(12):14279-14290.repairD,MAwithcross-complementationX,WUZ,etal.Effects1expressionofp38MAPKonprognosis-mediatedofexcision

3472.

non-smallcelllungcancer[J].OncolLett,2017,14(3):3463-patients-195-