・专家论坛・帕金森病运动并发症的防治策略陈生弟２０００２５上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科帕金森病诊疗与研究中心通信作者：陈生弟，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎ—ｓｄ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５４—９０２６．２０１６．０４．００１【关键词】运动；帕金森病基金项目：国家重点基础研究规划（９７３计划：２０１１ＣＢ５０４１０４）；国家自然科学基金重点项目（８１４３００２２、９１３３２１０７）ＴｈｅｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｍｏｔｏｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅＣｈｅｒｔＳｈｅｎｇｄｉＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅ，ＲｕｉｊｉｎＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００２５，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＣｈｅｎＳｈｅｎｇｄｉ，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎ—ｓｄ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｒｎ．ｃｎ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｍｏｔｉｏｎ；ＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅＦｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ：ＮａｔｉｏｎａｌＫｅｙＢａｓｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒａｍｏｆＣｈｉｎａ（９７３Ｐｒｏｇｒａｍ）（２０１１ＣＢ５０４１０４），ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１４３００２２，９１３３２１０７）２０世纪６０年代末左旋多巴的成功应用使帕金森病（ＰＤ）的治疗有了里程碑式的转折，但很快人们发现，左旋多巴治疗帕金森病的“蜜月期”很短暂，随后而至的运动并发症确是令人畏惧。Ｆａｈｎ［１３报道，左旋多巴治疗患者出现异动症如同胃肠道不良反应一样普遍，且一旦出现将持续存在并随着治疗继续更加突出。一、运动并发症严重危害患者生活大部分ＰＤ患者经长期的左旋多巴治疗，都可能产生运动并发症。通常其发生率在治疗１年后约为３％，６年后约为４１％，９年后约为７０％［２１；２００９年一项中国患者的横断面研究显示，左旋多巴治疗５～１０年后，约５７％～９０％的患者会出现运动并发症［３］。运动并发症（如突然不可预知的“开关”状态、剂末现象和异动症等）使患者的生活质量恶化，增加医疗支出，甚至加剧功能残疾［４］。症状波动和异动症所造成的残疾有时比ＰＤ本身的运动障碍更为严重。最新研究发现，非运动症状也可产生波动，非运动症状波动迸一步恶化患者的生活质量［５］。二、运动并发症预防重于治疗万方数据长期应用左旋多巴后所产生的运动并发症仍英国ＰＤ专家ＳｃｈａｐｉｒａＥ６］指出：ＰＤ患者自确三、如何预防运动并发症历经３０余年的研究，现已基本明确运动并发了解相关危险因素有助于及早预防和减少运然是十分棘手的难题，也是中晚期ＰＤ治疗所围绕和力图解决的关键性问题［２］。就目前研究状况而言，运动并发症的治疗效果不佳，因此明智的举措是预防其发生。诊后平均期望寿命长达１７年，这一事实足以强调制定长期治疗策略的必要性，并且应在疾病早期进行制定。２００９年中国ＰＤ治疗指南（第二版）强调：由于对晚期ＰＤ治疗应对乏术，早期治疗对策尤显重要，临床医师应在治疗初期即考虑长远效果ｍ；２０１４年中国ＰＤ治疗指南（第三版）将这一理念进一步深化，指出ＰＤ的治疗不仅要立足当前，并且需要长期管理，以达到长期获益［８］。因此，现在认为早期ＰＤ的治疗必须考虑初始治疗的长期效果，必须选择一种能降低或至少推迟最终发生运动并发症风险的方案。２０１３年欧洲ＰＤ治疗指南指出，早期ＰＤ患者选择起始治疗药物时，首要考虑的因素包括控制ＰＤ症状和预防运动并发症［９］。症的发生可能是对纹状体突触后膜多巴胺受体（ＤＲ）的脉冲样刺激和疾病进展两方面共同作用的结果，而前者可能是主导。因此避免对纹状体的非生理性脉冲样刺激是预防或降低运动并发症发生的关键。动并发症的发生。研究发现，发病年龄、病程、疾病严重程度、左旋多巴治疗时间、左旋多巴剂量均为诱发运动并发症的危险因素口０｜。左旋多巴半衰期短，对多巴胺受体产生脉冲式刺激，长期治疗导致突触后多巴胺受体改变，引起７一氨基丁酸（ＧＡＢＡ）能传出神经的谷氨酸受体上调，导致异动症和症状波动；左旋多巴对Ｄ。受体的激动作用及其代谢过程中产生的自由基等均可能增加异动症的发生［１１｜。此外，多项临床研究表明，运动并发症的发生与左旋多巴的治疗时间和剂量密切相关。一项ＰＤ患者研究结果显示，年龄小于７０岁的患者应用左旋多巴，更易出现运动并发症［１２｜。Ｓｈａｒｍａ等［１３］研究表明每公斤体重左旋多巴剂量是异动症的相关风险因素。刘春风等［１４３对６３例苏州地区ＰＤ患者的研究发现，异动症与左旋多巴平均剂量呈正相关。ＳＴＲＩＤＥ—ＰＤ研究分析表明，当等效左旋多巴日剂量≥４００ｍｇ，或每公斤体重左旋多巴剂量＞４ｍｇ／ｋｇ，异动症发生率显著增加，且与剂量增加呈正相关［１５｜。Ｗｅｉ等‘１６１和Ｚｈａｎｇ等‘１７３分别对１５５８例和９０１例中国ＰＤ患者的横断面调查证实，小剂量左旋多巴（日剂量＜４００ｍｇ）的异动症发生率较低，而日剂量≥４００ｍｇ时的异动症发生率显著增加。Ｆａｈｎ［１］研究显示，运动并发症发生率随左旋多巴治疗时间延长而增加。发病年龄、病程等属于不可控因素，因此，应控制左旋多巴日剂量，延迟左旋多巴使用时机，或使用长半衰期的药物，提供持续多巴胺能刺激（ＣＤＳ），从而延迟和减少运动并发症的发生。四、运动并发症防治药物的探索目前认为，初始治疗使用更持续性的多巴胺能刺激，可以延迟和减少运动并发症的发生［１８｜。基于ＣＤＳ这一理念，考虑到长半衰期药物可能更趋近于预防运动并发症这一目标，于是长效的多巴胺受体激动剂受到了广泛关注。因为这类药物半衰期长，肠道吸收不受氨基酸食物的影响，能产生较为持续性的多巴胺受体刺激，从而避免左旋多巴长期治疗后对纹状体突触后膜多巴胺受体产生脉冲样刺激，能够延迟和减少运动并发症的发生ＬｚＪ。２０１４年一项荟萃分析为上述理论提供了证据支持［１９１。该荟萃分析纳入１０项随机对照研究，共２２２３例早期ＰＤ患者（多巴胺受体激动剂组１１７１例、左旋多巴组１０５２例），比较多巴胺受体激动剂和左旋多巴起始治疗对异动症风险的影响。结果表明与左旋多巴起始单药治疗相比，多巴胺受体激动剂起始单药治疗可减少异动症风险高达８７％；且多巴胺受体激动剂的剂量增加，不会增加异动症风险。此外，荟萃分析还发现多巴胺受体激动剂单药起始治疗后，一旦添加左旋多巴治疗，异动症风险会随之升高，且升高比例与左旋多巴剂量显著相关，但其风险仍低于左旋多巴起始单药治疗。因万方数据此，该文章建议在早期ＰＤ患者中，单药起始足量多巴胺受体激动剂，并确保使用的多巴胺受体激动剂剂量足以保证疗效和延迟左旋多巴使用。２０１３年欧洲ＰＤ治疗指南指出，多巴胺受体激动剂单药治疗可有效控制ＰＤ症状［９］。同时，该指南强调：由于年轻患者更易出现左旋多巴诱发的运动并发症，推荐年轻患者初始治疗应用多巴胺受体激动剂。２０１４年中国ＰＤ治疗指南指出，目前大多推崇非麦角类多巴胺受体激动剂为首选药物，尤其适用于早发型ＰＤ患者病程初期［８］。多巴胺受体激动剂于２０世纪７０年代被引入临床。目前在中国，非麦角类多巴胺受体激动剂以普拉克索和吡贝地尔在临床上应用较为广泛。普拉克索高选择性地作用于多巴胺Ｄ。和Ｄ。受体，半衰期为８～１２ｈ，其长半衰期避免了对纹状体突触后膜多巴胺受体产生脉冲样刺激；且对Ｄ１受体无亲和力，不诱发运动并发症风险口０｜。ＣＡＬＭ—ＰＤ研究随访４年的结果表明，与左旋多巴起始治疗相比，普拉克索起始治疗可降低剂末现象风险３２％，降低异动症风险６３％［２１｜。随访至６年，即使９０％的普拉克索单药起始患者已加用了左旋多巴，但普拉克索起始治疗组的运动并发症、疗效减退和异动症的发生率，仍显著低于左旋多巴起始治疗组［２２｜。基于多项ＣｌａｓｓＩ证据，２０１３年欧洲指南对普拉克索控制运动症状和预防运动并发症均给予ＬｅｖｅｌＡ推荐［９］。吡贝地尔是一种选择性的多巴胺Ｄ。／Ｄ。受体激动剂，研究显示直接注射吡贝地尔于大鼠纹状体，未显现多巴胺样活性，其突触后膜多巴胺能效应可能通过其代谢物￥５８４介导［２３｜。此外，由于８５８４对多巴胺Ｄ，受体具有高亲和力［２４‘，吡贝地尔可能存在诱发异动症风险。基于现有证据，２０１３年欧洲指南对吡贝地尔控制ＰＤ症状给予ＬｅｖｅｌＣ推荐，对其预防运动并发症未作出推荐［９］。除了多巴胺受体激动剂以外，迄今，国内外学者也进行了多方面的探索，期望能够实现延迟和减少运动并发症。有学者提出使用左旋多巴控释制剂，优化左旋多巴的药代动力学，以实现更持续性的多巴胺能刺激，但比较新发ＰＤ患者中应用速释型和控释型左旋多巴片剂的研究，并未发现两组之间异动症水平存在预期的差异［１９。。基于现有证据，２０１３年欧洲指南认为左旋多巴控释剂预防运动并发症无效（ＬｅｖｅｌＡ）［９］。史堡耋生医堂型查；！！！笙！旦箜ｉ！鲞箜！塑竖堕里』鱼！！尘！！垒２趔；！！！！ｙ！！：ｉ！！堕！：１９０年代提出将儿茶酚一Ｏ一位一甲基转移酶（ＣＯＭＴ）抑制剂与左旋多巴合用，优化左旋多巴的药代动力学，延长左旋多巴的半衰期，以期使多巴胺受体得到持续的多巴胺能刺激。ＳＴＲＩＤＥ－ＰＤ研究［２５１表明，与左旋多巴／卡比多巴组相比，左旋多巴／卡比多巴／恩他卡朋起始治疗组症状波动的发生率有减少趋势，但不能延迟或减少异动症的发生；该临床试验提示与左旋多巴／卡比多巴对照组相比，左旋多巴／卡比多巴／恩他卡朋组更早出现异动症，并且增加了异动症的发生率，这可能是因为治疗组中加用了恩他卡朋，使得治疗组的等效左旋多巴剂量高于对照组。单胺氧化酶一Ｂ（ＭＡＯ—Ｂ）抑制剂对运动症状的改善较轻微，作为左旋多巴的辅助治疗药物能够降低左旋多巴用量。ＤＡＴＡＴＯＰ研究显示，ＭＡＯ—Ｂ抑制剂司来吉兰虽然延迟了左旋多巴的使用时间，但不能延缓或减少左旋多巴相关运动并发症的发生瞳６Ｉ。基于现有证据，２０１３年欧洲指南认为司来吉兰预防运动并发症无效（ＬｅｖｅｌＡ），而第二代ＭＡＯ—Ｂ抑制剂雷沙吉兰也因证据不足而未获推荐‘９。。近期发表的两项调查，Ｚｈａｎｇ等［】７３报道ＰＤ患者症状波动和异动症发生率分别为１８．６％、８．５％；Ｗｅｉ等口６１报道症状波动和异动症发生率分别为４６．５％、１０．３％，均低于国际研究报道的左旋多巴治疗５～１０年，运动并发症发生率为５０％～９０％［ｚ－３］，结果存在较大差异的原因可能与研究的方法和纳人的患者群，以及左旋多巴剂量等有关，即Ｚｈａｎｇ等［１７１研究中４２．３％的患者为大于７０岁人群，该年龄段患者运动并发症发生率相对低；有６２．２％患者Ｈ—Ｙ分期为２～２．５期，属于早期患者；患者平均左旋多巴治疗时间仅为２９．５个月（约２．５年）；使用小剂量左旋多巴治疗（日剂量中位数为３７５）ｍｇ；Ｗｅｉ等口６１研究的ＰＤ患者伴剂末现象和异动症的左旋多巴日剂量为（４７８．５±２４７．０）ｍｇ和（５８１．７±３１１．４）ｍｇ，而不伴剂末现象和异动症的左旋多巴日剂量为（３５５．４±１９１．５）ｍｇ和（３９３．８±２０７．７）ｍｇ；以及可能存在种族基因型的差异等因素。综上，患者年龄偏大、病情较轻、使用小剂量左旋多巴、左旋多巴治疗时间尚短以及可能种族基因型的差异等多种因素都可能是导致运动并发症发生率较低的原因。五、总结综上所述，运动并发症重在预防。诱发运动并万方数据发症的危险因素包括发病年龄、病程、疾病严重程度、左旋多巴治疗时间和剂量。优化左旋多巴药代动力学，控制左旋多巴日剂量，使用长半衰期的药物等在理论上可能预防运动并发症。临床研究数据证实，使用左旋多巴控释剂和ＣＯＭＴ抑制剂虽可优化左旋多巴药代动力学，可减少症状波动，但不能预防异动症；早期使用低剂量左旋多巴（日剂量＜４００ｍｇ）可以预防异动症；ＭＡＯ—Ｂ抑制剂可能减少或推迟左旋多巴的使用，但其预防运动并发症的证据尚不足。疾病早期首选长半衰期的多巴胺受体激动剂，以提供持续的多巴胺能刺激，有可能预防或延迟运动并发症的发生；尤其普拉克索，在控制ＰＤ症状和预防运动并发症（症状波动和异动症）方面均获得欧洲神经科学协会联盟（ＥＦＮＳ）指南Ａ级推荐。利益冲突：无参考文献ｒ１］ＦａｈｎＳ．ＨＯＷｄｏｙｏｕｔｒｅａｔｍｏｔｏｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎＳｄｉｓｅａｓｅ：Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｓｕｒｇｅｒｙ，ｏｒｂｏｔｈ［Ｊ］？ＡａｎＮｅｕｒｏｌ，２００８，６４（Ｓｕｐｐｌ２）：８５６—６４．ＤＯＩ：ｌＯ．１００２／ａｎａ．２１４５３．ｒ２］Ｉ．ｉｕＺＧ．ＵｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｅｍｏｔｏｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１１，２８（１２）：８００—８０３．刘振国．帕金森病运动并发症的认识与处理［Ｊ］．临床内科杂志，２０１１，２８（１２）：８００—８０３．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１９０５７．２０１１．１２．００２．［３］ＫｕｍｗＦ，ＧａｏＪ，ＤｕｒａｉｒａｊａｎＳＳ，ｅｔａ１．ＲｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｉｎｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｍｏｔｏｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｄｉｏｐａｔｈｉｃＰａｒｋｉｎｓｏｎ’Ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉ，２００９．１６（８）：１０３４—１０３７．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｏｃｎ．２００８．ｉ０．０１５．［４］ＫｈａｎＴＳ．Ｏｆｆｓｐｅｌｌｓａｎｄｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｍｏｔｏｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＣｌｅｖｅＣｌｉｎＪＭｅｄ，２０１２，７９（Ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ８—１３．ＤｏＩ：１０．３９４９／ｃｃｊｍ．７９．ｓ２ａ．０２．［５］ＳｔｏｒｃｈＡ，ＳｃｈｎｅｉｄｅｒＣＢ，ＷｏｌｚＭ，ｅｔａ１．ＮｏｎｍｏｔｏｒｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ：ｓｅｖｅｒｉｔｙａｎｄｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｍｏｔｏｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１３，８０（９）：８００—８０９．ＤＯＩ：１０．１２１２／ＷＮＬ．Ｏｂ０１３ｅ３１８２８５ｃｏｅｄ．［６］ＳｃｈａｐｉｒａＡＨ．ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｍｏｄｅｒｎｍａｎａｇｅｎｌｅｎｔｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌ，２００７，６４（８）：１０８３一１０８８．［７］ＭｏｖｅｍｅｎｔＤｉｓｏｒｄｅｒａｎｄＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅＧｒｏｕｐｏｆＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ．ＣｈｉｎｅｓｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ＳＤｉｓｅａｓｅＭａｎａｇｅｍｅｎｔ（ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ）［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＮｅｕｒｏｌ，２００９，４２（５）：３５２—３５５．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００６７８７６．２００９．０５．０２０．中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组．中国帕金森病治疗指南（第二版）［Ｊ］．中华神经科杂志，２００９，４２（５）：３５２—３５５．Ｄ０１：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—７８７６．２００９．０５．０２０．３４６Ｅ８３ＭｏｖｅｍｅｎｔＤｉｓｏｒｄｅｒａｎｄＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅＧｒｏｕｐｏｆＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ．ＣｈｉｎｅｓｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓＤｉｓｅａｓｅＭａｎａｇｅｍｅｎｔ（ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ）ＥＪ］．ＣｈｉｎＪＮｅｕｒｏｌ，２０１４，（６）：４２８－４３３．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｉ．ｉｓｓｎ．１００６－７８７６．２０１４．０６．０１７．中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组．中国帕金森病治疗指南（第三版）口］．中华神经科杂志，２０１４，（６）：４２８—４３３．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—７８７６．２０１４．０６．０１７［９］ＦｅｒｒｅｉｒａＪＪ，ＫａｔｚｅｎｓｃｈｌａｇｅｒＲ，ＢｌｏｅｍＢＲ，ｅｔａ１．ＳｕｍｍａｒｙｏｆｔｈｅｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅＥＦＮＳ／ＭＤ§ＥＳｒｅｖｉｅｗｏｎｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＥｕｒＪＮｅｕｒｏｌ，２０１３，２０（１）：５—１５．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｊ．１４６８—１３３１．２０１２．０３８６６．ｘ．［１０３Ｇａｒｅｉａ－ＲｕｉｚＰＪ，ＤｅｌＶａｌＪ，ＦｅｒｎｄｎｄｅｚＩＭ，ｅｔａ１．ＷｈａｔｆａｃｔｏｒｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｍｏｔｏｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ？；ａ１０一ｙｅａｒｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１２；３５（１）：１—５．ＤＯＩ：１０．１０９７／ＷＮＦ．０ｂ０１３ｅ３１８２３ｄｅｃ７３．ｒ１１３ＬｉｕＺＧ．ＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｈｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ－ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＧｅｒｉａｔｒ，２００６，２５（１２）：９３３—９３４．ＤＯＩ：１０．１００２／ｍｄｓ．２３０６８．刘振国．浅谈帕金森病治疗的并发症一异动症［Ｊ］．中华老年医学杂志，２００６，２５（１２）：９３３—９３４．［１２］ＫｕＳ，ＧｌａｓｓＧＡ．ＡｇｅｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ’８ｄｉｓｅａｓｅｏｎｓｅｔａｓａｐｒｅｄｉｃｔｏｒｆｏｒｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ［Ｊ］．ＭｏｖＤｉｓｏｒｄ，２０１０，２５（９）：１１７７－１１８２．Ｄ０１：１０．１００２／ｍｄｓ．２３０６８．［１３］ＳｈａｒｍａＪＣ，ＢａｃｈｍａｎｎＣＧ，ＬｉｎａｚａｓｏｒｏＧ．ＣｌａｓｓｉｆｙｉｎｇｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍＲｅｌａｔＤｉｓｏｒｄ，２０１０，１６（８）：４９０—４９７．ＤＯＩ：１０．１０１６／１．ｐａｒｋｒｅｌｄｉｓ．２０１０．０６．００３．［１４］ＬｉｕＣＦ，ＹｉｎＷＨ，ＬｕｏＷＦ．ＦａｃｔｏｒｓｏｆｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓａｎｄｍｏｔｏｒｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００３，３６（６）：４１１－４１３．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｊ．ｉｓｓｎ：１００６－７８７６．２００３．０６．００４．刘春风，尹伟华，罗蔚峰，等．帕金森病患者运动障碍和症状波动的影响因素［Ｊ］．中华神经科杂志，２００３，３６（６）：４１１—４１３．ＤＯＩ：１０．３７６０／ｊ．ｉｓｓｎ：１００６－７８７６．２００３．０６．００４．ｒ１５］ＷａｒｒｅｎＯｌａｎｏｗＣ，ＫｉｅｂｕｒｔｚＫ，Ｒａｓｃｏｌ０，ｅｔａ１．ＦａｃｔｏｒｓｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｏｆｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＬｅｖｏｄｏｐａ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｙｓｋｉｎｅｓｉａａｎｄｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＭｏｖＤｉｓｏｒｄ，２０１３，２８（８）：１０６４—１０７１．ＤＯＩ：１０．１００２／ｍｄｓ．２５３６４．［１６］ＷｅｉＣ，ＱｉｎＸ，ＭｉｎｇＳ，ｅｔａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆａｎｄｄｙｓｋｉｎｅｓｉａａｍｏｎｇｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅｏｎｌｅｖｏｄｏｐａｔｈｅｒａｐｙ：ａｍｕｌｔｉ—ｃｅｎｔｅｒｒｅｇｉｓｔｒｙ万方数据ｓｕｒｖｅｙｉｎｍａｉｎｌａｎｄＣｈｉｎａ［Ｊ］．ＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＮｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，２０１４，３：２６．ＤＯＩ：１０．１１８６／２０４７—９１５８—３—２６．［１７］ＺｈａｎｇＺＸ，ＣｈｅｎＨ，ＣｈｅｎＳＤ，ｅｔａ１．ＣｈｉｎｅｓｅｃｕｌｔｕｒｅｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ：ａｃｒｏｓｓ—ｓｅｃｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙｉｎｆｏｕｒｒｅｇｉｏｎｓｏｆＣｈｉｎａ［Ｊ］．ＢＭＣＲｅｓＮｏｔｅｓ，２０１４，７：６５．ＤＯＩ：１０．１１８６／１７５６—０５００－７－６５．１－１８１ＳｔｏｃｃｈｉＦ．Ｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃｏｎｃｅｐｔｏｆｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（ＣＤＳ）ｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ７ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍＲｅｌａｔＤｉｓｏｒｄ，２００９，１５（Ｓｕｐｐｌ３）：￥６８－７１．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ１３５３—８０２０（０９）７０７８４—９．［１９］ＣｈｏｎｄｒｏｇｉｏｒｇｉＭ，ＴａｔｓｉｏｎｉＡ，ＲｅｉｃｈｍａｎｎＨ，ｅｔａ１．ＤｏｐａｍｉｎｅａｇｏｎｉｓｔｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ・ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｌｅｖｏｄｏｐａ－ｅｏｎｔｍｌｌｅｄｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＮｅｕｒａｌ，２０１４，２１（３）：４３３—４４０．ＤＯＩ：１０．１ｌｌｌ／ｅｎ己１２３１８．［２０３ＦｏｌｅｙＰ，ＧｅｒｌａｃｈＭ，ＤｏｕｂｌｅＫＬ，ｅｔａ１．ＤｏｐａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｉｎｔｈｅｔｈｅｒａｐｙｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒａｌＴｒａｎｓｍ，２００４，１１１（ｉ０－ｉｉ）：１３７５—１４４６．［２１］ＰａｒｋｉｎｓｏｎＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．ＰｒａｍｉｐｅｘｏｌｅｖｓｌｅｖｏｄｏｐａａｓｉｎｉｔｉａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ：ａ４－ｙｅａｒｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌ，２００４，６１：１０４４－１０５３．［２２３ＰａｒｋｉｎｓｏｎＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐＣＡＬＭＣｏｈｏｒｔＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｅｆｆｅｃｔｏｆｉｎｉｔｉａｔｉｎｇｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅｖｓｌｅｖｏｄｏｐａｉｎｅａｒｌｙＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅＩ－Ｊ］．ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌ，２００９，６６（５）：５６３—５７０．ＤＯＩ：１０．１００１／ａｒｃｈｎｅｕｒ．６６．１．ｎｃｔ９０００１．［２３３ＣｒｅｅｓｅＩ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｄｏｐａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｂｙｐｉｒｉｂｅｄｉｌ（ＥＴ４９５）ａｎｄｉｔｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅＳ５８４［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，１９７４，２８（１）：５５—５８．［２４］ＣｏｓｔａｌｌＢ，ＮａｙｌｏｒＲＪ．Ｄｏｐａｍｉｎｅａｇｏｎｉｓｔａｎｄａｎｔａｇｏｎｉｓｔａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｐｉｒｉｂｅｄｉｌ（ＥＴ４９５）ａｎｄｉｔｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ［Ｊ］．ＮａｕｎｙｎＳｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓＡｒｃｈＰｈａｒｍａｃｏｌ，１９７４，２８５（１）：７１－８１．［２５３ＳｔｏｃｃｈｉＦ，ＲａｓｃｏｌＯ，ＫｉｅｂｕｒｔｚＫ，ｅｔａ１．Ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇｌｅｖｏｄｏｐａ／ｃａｒｂｉｄｏｐａｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈａｎｄｗｉｔｈｏｕｔｅｎｔａｃａｐｏｎｅｉｎｅａｒｌｙＰａｒｋｉｎｓｏｎｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅＳＴＲＩＤＥ－ＰＤｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ，２０１０，６８：１８—２７．ＤＯＩ：１０．１００２／ａｎａ．２２０６０．［２６］ＰａｒｋｉｎｓｏｎＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．ＩｍｐａｃｔｏｆｄｅｐｒｅｎｙｌａｎｄｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅｉｎＤＡＴＡＴＯＰｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｑｕｉｒｉｎｇｌｅｖｏｄｏｐａ．ＰａｒｋｉｎｓｏｎＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ［Ｊ］．ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ，１９９６，３９（１）：３７—４５．（收稿日期：２０１５—０６—０９）（本文编辑：孟丽）
