非结核分枝杆菌疾病的流行病学研究

·专题综述·

非结核分枝杆菌疾病的流行病学研究

陈诚，竺丽梅邵燕，

江苏省疾病预防控制中心，江苏南京２１０００９

，Ｎ近年来，全球非结核分枝杆菌（已成为重要的公共卫疾病发病率呈上升趋势，ＮｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓｍｃｏｂａｃｔｅｒｉａＴＭ）　　　摘要：ｙ生问题之一，由于Ｎ临床易误诊为结核病，因此也是结核病防控的重点和难点。由于缺ＴＭ肺部感染症状和结核病非常相似，流行情况的主要手段。本文就Ｎ分布，危险因素及诊乏全人群监测网络，流行病学分析是获得ＮＴＭ发病、ＴＭ疾病的流行、断和治疗的研究现况进行综述，为了解该病的流行趋势和特点及制定防控策略提供科学依据。

关键词：非结核分枝杆菌；结核病；发病率；监测网络；诊断；治疗；流行趋势；危险因素（）中图分类号：Ａ　　　文章编号：１Ｒ５２１　　　文献标识码：００６０７０２０１９０４３７４４９００－－－ＥｉＮＭｃＬｄｅｍｉｏｌｏｏｆｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ　ｏｂａｃｔｅｒｉａｌｕｎＤｉｓｅａｓｅ　　ｙｐｇｙｇ　　

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，Ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓｍｃｏｂａｃｔｅｒｉａ　　非结核分枝杆菌（　ｙ

是除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外ＮＴＭ）

的分枝杆菌，广泛存在于土壤、河流以及工矿等自然

１］

。早在１环境和人类生活环境中［９世纪ＮＴＭ就已

经被发现，但直至２０世纪５０年代才有学者开始研究

以及防控策略的主要手段。为了解ＮＴＭ疾病的流行趋势和特点，为制定有效的防控策略提供科学依据，现对该病的流行和分布、影响因素、诊断和治疗的研究发展现状做一综述。

１　流行状况

近年来，以流行病学监测、全人群为基础的流行病研究，及临床实验室来源的菌株分离等报道均表明，全球范围ＮＴＭ疾病发病率或患病率迅速升］６５－。来自美国４个州的临床实验室研究数据显示，高［

临床分离获得的ＮＴＭ阳性菌株分离率从１９９４年的

［］［］

／／８Ｇ．２１０万上升至２０１４年的１６１０万７；ａｒｄｎｅｒ等８在英国１发现，６岁以下青少年和儿童囊性纤维化患者中，ＮＴＭ的患病率从２０１０年的１．３％上升到了与此类似，加拿大安大略省的ＮＴＭ２０１５年的３．８％；

［］

发病率在１９９８—２０１０年间也呈现稳步攀升的态势９；

其致病性。目前全球已经有超过１５０种ＮＴＭ被鉴定并分类，现有的研究认为，大部分ＮＴＭ不会直接导致人体致病，但鸟分枝杆菌复合群、脓肿分枝杆菌复合

２］

。近年来，群等可以引起临床病征［全球ＮＴＭ的发

病率和患病率有逐年加剧趋势，加之感染后临床症状

不典型，容易被误诊为结核病，治疗后复发率较高等问题，ＮＴＭ感染和致病已成为结核病防控工作的重

］３４－。当前，点和热点之一［包括我国在内的很多国家尚

未将ＮＴＭ疾病纳入传染病监控网络，因此发病数据较为有限，缺乏科学全面的依据用于制定有效的防控策略，ＮＴＭ流行病学研究是目前分析疾病发病情况

：／Ｄ９ＯＩ１０．１３６６８．ｉｓｓｎ．１００６０７０．２０１９．０４．００６－ｊ

）；）基金项目：国家自然科学基金青年基金（拔尖人才项目（０１７年高层次卫生人才“六个一工程”ＧＹ２０１７０８３２８１３０１４４８，８１３０２４８０Ｌ，作者简介：女，江苏南京人，邵燕（副主任技师，主要从事结核病实验室检测及质量控制工作９８１—）１

：：，，通讯作者竺丽梅主任医师Ｅ－ｍａｉｌｌｉｌａｍ０９２１＠１６３．ｃｏｍｙ

，，，，江苏预防医学２Ｊ０１９年７月第３０卷第４期　ｉａｎｓｕＪＰｒｅｖＭｅｄＪｕｌ２０１９Ｖｏｌ．３０Ｎｏ．４　　　ｇｙ·３７５·

韩国一家三级医院发现，２００１—２０１５年以鸟分枝杆菌复合群相关疾病为代表的ＮＴＭ疾病在该医院迅速增

加［

１０］

。我国尚未建立ＮＴＭ疾病报告系统，无以全人群为基础的研究数据，现有的研究大多以结核病定点机构的数据为基础，以单中心或多中心形式开展。２００８年江苏省结核病可疑患者中ＮＴＭ阳性菌株分离率为

３．３７％［１１］，苏州市２０１２－２０１６年检出率为１２．９％［１

２］

，四川省２０１４－２０１７年则高达１３．９％［１

３］

。虽然国内缺乏ＮＴＭ流行病学大样本或全人群的趋势性研究，但现有数据提示我国ＮＴＭ发病情况不容忽视。考虑到我国结核病发病率较高，而ＮＴＭ感染所致肺部疾病与肺结核病非常相似，极易导致误诊，临床ＮＴＭ疾病诊断和治疗的难度较高。因此，增强结核病定点机构对于ＮＴＭ疾病的诊断能力、

提高诊断准确性、减少误诊和延迟诊断，对于防控ＮＴＭ和肺结核病都具有重要意义。

最近一项英国研究发现：其基层医疗机构的

ＮＴＭ发病率从２００６年到２０１６年逐年下降［１

４］

，这与其他研究结果明显相悖；与此同时，在英国高级医疗

机构中ＮＴＭ患者数量则明显增多，且以复杂和重症病例为主；进一步分析发现，激素类药物及免疫抑制剂的使用增加了ＮＴＭ疾病治疗的复杂性和困难程

度，导致很多病例在基层医疗机构无法有效治疗，从

而被转诊至高级医疗机构［１４］

。因此，对于ＮＴＭ疾病

患者早期发现和及时有效的治疗非常重要，对于使用激素或免疫抑制剂的患者应予以重点关注，避免治疗不当延误病情。

２　菌株分布情况

全球ＮＴＭ分离株，以包括鸟分枝杆菌复合群、戈登分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等６大类分枝杆菌为主，其分布存在明显的地域差异，其中鸟分枝杆菌复合群的分离率最高，主要来自澳大利亚，欧洲和亚洲之间无明显差异，而北美洲明显少于上述两洲，南非最

少［１５］

。塞尔维亚的一项研究表明，２０１０－２０１５年

ＮＴＭ发病率逐年上升，

与此同时不同亚型分布呈现明显的地区差异，脓肿分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌多见于北部地区，龟分枝杆菌和戈登分枝杆菌常见于南

部地区［１６］

。我国多中心研究表明，胞内分枝杆菌是东

部地区的主导菌株，脓肿分枝杆菌在南部地区占据优

势［

１

７］；ＮＴＭ在江苏省不同地市也存在较明显的分布差异［

１１］

。考虑到ＮＴＭ在环境中广泛分布，除１例脓肿分

枝杆菌有人际传播依据外［１

８］，现有研究均认为ＮＴＭ

不具备人际传播的可能，因此ＮＴＭ分离菌株地域差

异的主要原因是环境差异。但需要注意的是，有研究

对实验室分离菌株和ＮＴＭ患者菌株进行比较，同一地区相同时间段内，两种不同来源的样本中优势菌株类型并不一致，因此虽然ＮＴＭ在环境中广泛存在，但不同ＮＴＭ在人体定植及致病能力不同，导致人体致

病的ＮＴＭ菌株与实验室分离株有较大差异［

１９］

。３　Ｎ

ＴＭ致病相关危险因素随着关注度不断增加，ＮＴＭ致病危险因素的研究已成为热点。巴西一项长达１０年的研究发现，ＮＴＭ肺病患者肺部伴有支气管扩张、

慢性阻塞性肺炎以及免疫抑制等导致不同程度的结构异常，由此认

为肺部结构异常是ＮＴＭ致病的危险因素［

２０］

。而韩国的病例对照研究发现，ＮＴＭ患者普遍存在维生素

Ａ缺乏，导致其发病风险增加１１倍，

维生素Ａ缺乏可能是ＮＴＭ致病的潜在风险因素［２１］

。此外，泰国有研究表明，高血压和ＨＩＶ感染是泰国北部地区肺部ＮＴＭ疾病的主要潜在危险因素，

而肺外ＮＴＭ疾病则主要和γ干扰素自身抗体的形成有关［

２２］

。我国研究发现，年龄、性别以及流动人口是ＮＴＭ患者感染致病的主要危险因素，而结核病、糖尿病以及慢性阻塞

性肺炎与ＮＴＭ发病无关［

１９］

。还有研究认为类风湿性关节炎是导致ＮＴＭ疾病的危险因素，中国台湾的一项研究显示，类风湿性关节炎患者中罹患ＮＴＭ疾病的风险是对照人群的６．２倍，且以女性居多，提示ＮＴＭ疾病与患者接受抗风湿性治疗导致的免疫抑制

状态有关［

２３］

。总之，ＮＴＭ广泛存在于自然环境中，除特殊环境因素包括职业暴露外，机体自身免疫状态是目前研究发现最主要的危险因素。值得注意的是，除上述危险因素，也有报道发现部分ＮＴＭ患者并未伴随任何潜在的病因，仅多见于老年绝经期女性，因此认为她们

特殊的机体状态可能是危险因素［

２４］

。而近年随着全基因组测序技术引入，有学者分析ＮＴＭ疾病易感体质以及免疫相关的突变基因，结果显示ＮＴＭ疾病是由多基因位点的综合改变加之环境暴露因素共同导

致［

２５］

。４　ＮＴＭ感染的检测方法

传统的ＮＴＭ菌株鉴定主要依赖于表型方法，即基于Ｒｕｎｙ

ｏｎ分类原则，通过观察培养物克隆形态和生化反应结果区分不同的ＮＴＭ型别［

２

６］。一般而言，传统方法耗时较长、分辨率较低，但检测成本低，主要应用于医疗资源相对匮乏的基层地区。上世纪９０年代开始，

一些新型检测技术，包括高效液相色谱技术、ＤＮＡ探针技术等逐步被应用于临床分离株的鉴定，

但这些技术对实验室仪器设施及人员操作要求较高，

·３７６·，，，，江苏预防医学２Ｊ０１９年７月第３０卷第４期　ｉａｎｓｕＪＰｒｅｖＭｅｄＪｕｌ２０１９Ｖｏｌ．３０Ｎｏ．４　　　ｇｙ

无法在基层实验室大规模普及。而１６ＳｒＲＮＡ基因测

序技术的应用［２７］

，真正提高了ＮＴＭ临床鉴定能力，

但由于１６ＳｒＲＮＡ非ＮＴＭ菌株特有，鉴定结果存在一定的不确定性。此外，多基因位点及全基因组测序技术也逐步被应用于ＮＴＭ的鉴定，虽然相较于１６ＳｒＲＮＡ基因测序，这两种方法可以获得更全面详细的基因组信息，但目前业内关于如何分析测序结果以及型别鉴定依据等未能达成一致，因此应用临床仍有局

限［２８］

。基因分型技术，不仅可鉴定环境中ＮＴＭ菌株，还可以区分临床上复发和再感染的ＮＴＭ患者，这

对于临床治疗和流行病学研究都具有重要意义。当前，我国临床上鉴定ＮＴＭ菌株型别主要依赖于分子检测技术，包括基因芯片、线性探针、高分辨率熔解曲线等，这些技术耗时短、操作相对简便，能够满足临床对可疑样本分离鉴定的需求；而对临床上罕见类型的ＮＴＭ菌株，则需要通过全基因组测序进行鉴定

［１１，１７，１９］

。

５　Ｎ

ＴＭ感染的治疗由于对ＮＴＭ致病性等认识有限，早期主要参考结核病治疗的原则，临床上根据体外药敏试验结果应用抗结核药物进行治疗，但普遍治疗效果不佳。２０世纪８０年代，随着艾滋病的流行，鸟分枝杆菌复合群感染成为ＡＩＤＳ病人死亡的最重要的病因之一，引起了人们对于ＮＴＭ疾病治疗的重视。为了遏制艾滋病合并鸟分支杆菌杆菌复合群感染，大环内酯类药物作为核心药物与逆转录酶一起应用与临床，取得了明显的治疗效果，从此建立了针对该类ＮＴＭ疾病的治疗新

策略［２

９］。随后几十年，对于鸟分枝杆菌复合群感染的

治疗发生了飞速发展，大环内酯类药物表现出了较好的临床效果。但与结核病治疗相比，鸟分枝杆菌复合群感染的治疗依然落后，有效药物单一化、容易复发等，而蟾蜍分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等其他ＮＴＭ感染

临床治疗效果更差［

３０］

。耐药是ＮＴＭ疾病临床治疗最主要的困难，而现有的体外药敏试验和临床治疗往往无法有效衔接，缺乏可靠的药敏信息是对ＮＴＭ临床治疗非常严峻的挑战。以目前治疗效果较好的鸟分枝杆菌复合群为例，治疗药物仅大环内酯和阿米卡星的药敏结果有比较明确的临床价值

［３１］

。分子诊断技术则提示，ＮＴＭ菌

株可能具有对于某些抗菌药物的天然耐药性，但无法通过传统的最低抑菌浓度等药敏试验检出。除了天然耐药，与结核病类似，鸟分枝杆菌复合群、脓肿分枝杆菌等菌株也可能存在获得性耐药的现象，即治疗后产生对所用药物的耐药，但机制尚不明确

［３２－３３］。因

此，应进一步加强ＮＴＭ耐药机制的研究，以获取菌株

的耐药信息，从而帮助临床推进ＮＴＭ治疗方案的优化。

综上，ＮＴＭ在环境中广泛存在，随着社会发展、人类生活习惯的改变，其暴露模式和疾病流行模式都发生了巨大的变化。人口老龄化、慢性基础疾病高发以及实验室检测技术的进步，是ＮＴＭ疾病报告发病率的上升的原因。ＮＴＭ疾病诊断困难、治疗效果差、失败率和复发率较高，使其成为公众关注的公共健康问题之一。同其他传染病一样，早期、及时、准确的诊断是控制该类疾病的关键；同时，还需加强对于ＮＴＭ疾病致病机理、流行特征和治疗、预后的研究，为制定科学有效的防控策略提供科学基础和技术支撑。

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Ｓｃｉ，２０１８，３３（８）：ｅ６５．［１１］　Ｓｈａｏ　Ｙ，Ｃｈｅｎ　Ｃ，Ｓｏｎｇ　

Ｈ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｈｅ　ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｇｅｏ－ｇｒａｐｈｉｃ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ　ｍｙ

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Ｄｉｓ，２０１５，９（３）：ｅ０００３６２３．［１２］　王斐娴，

李云．苏州市肺结核可疑耐药患者非结核分枝杆菌检出分析［Ｊ］．江苏预防医学，２０１８，２９（３）：２９８－２９９．［１３］　Ｄｏｎｇ　

Ｇ，Ｃｈｕ　Ｐ，Ｇｕｏ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．Ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ　ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌａｎｄ　Ｎｏｃａｒｄｉａ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ　ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｙ　

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［］ｅａｔｌ．ＲｉｓｋｆｏｒＭｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌＤｉｓ２３ｉａｏＴＬ，ＬｉｎＣＨ，ＳｈｅｎＧＨ，　－　　　　Ｌ　　　ｙ

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［］，ｉｎｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓｍｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌｄｉｓｅａｓｅｓＪ．ＩｎｆｅｃｔＧｅｎｅｔＥｖｏｌ　　　　　ｙ２０１８，ｉｎｒｅｓｓ　ｐ

彭海燕收稿日期：０１２０１９５６－－　编辑：

（上接第３７３页）

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：［］，（）７９９８０１．１１ｓｔｒａｔｅＪ．Ｌａｎｃｅｔ２０１５，３８５９９７９－ｇｙ

［］ｅａ８ａｎＳ，ＴａｎＳ，ＹａｏＬ，ｔｌ．Ｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｏｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ　　Ｔ　　　　　　ｇｐ　

：ｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭＤＲ－ＴＢａｎｄＸＤＲ－ＴＢｉｎＣｈｉｎａｒｅｔ－　　　　　　　　ｐ

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［］时金艳，孟尔旺，等．江苏省连云港市肺结核患者耐药状况９　王前，

（）：］分析［中国防痨杂志，０１３，３５１２６９７２．９９Ｊ．２－［］ｅａ１０ｉｕＱ，ＺｈｕＬ，ＳｈａｏＹ，ｔｌ．Ｒａｔｅｓａｎｄｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｄｒｕｒｅ　－　Ｌ　　　　　　　　ｇ　

ｓｉｓｔａｎｃｅｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｉｎＮｏｒｔｈｅａｓｔｅｒｎＣｈｉｎａ［Ｊ］．ＢＭＣｕｂｌｉｃ　　　　　ｐ

：，（）１７１．１ｈｅａｌｔｈ２０１３．１３１

［］１１　连云港市中国卫生部－盖茨基金会结核病防治项目一期医院与

疾控系统合作管理耐多药肺结核子项目总结报告［连云港：Ｒ］．

中国卫生部－盖茨基金会，２０１２．

彭海燕收稿日期：０１２０１９６３－－　编辑：