清洁验证程序(DOC)

清洁验证程序

一. 目的：

生产设备、器具需经清洁，以防止可导致药品安全性、专属性、效价及纯度改变的污染。 该SMP 提供清洁验证指南，建立清洁验证实施的原则，使清洁验证符合国家现行GMP 法规。 虽然该 SMP 汇总了目前清洁验证方面的知识及经验，但某些清洁过程有其特性从而需要特定的取样、测试方法及可接受标准。

二. 范围：

适用于本公司生产活动过程中与产品直接接触的设备或器具的清洁验证。

三.定义：

见附件1。

四.职责：

验证办

－制定和升版本公司清洁验证管理程序，包括验证主计划； －清洁验证文件（方案/报告）的审核； －监督并指导清洁验证的实施；

－协调清洁验证工作中存在的问题（如验证偏差处理/变更，时间冲突等）； －对验证活动的实施情况进行定期汇总及评审，为验证主计划的制定提供依据；

－清洁验证文件的分发和存档管理。对验证相关部门（QC 化学室、QC 微生物室、生产部、验证办）下发已批准的纸张版验证方案。 质量部

－批准清洁验证管理规程； －批准清洁验证方案及报告；

－对清洁验证实施中的GMP 符合状况进行监督和指导； －现场QA 负责对清洁验证的取样过程进行复核； －参与清洁验证过程中的偏差及变更审核；

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清洁验证程序 第 2 页 共 18 页 质量控制

－参与清洁验证管理规程的审核； －负责清洁验证方案及报告的审核；

－负责清洁验证过程中的取样及相关的检验工作，参与清洁验证过程中的偏差及变更处理； 生产部

－建立符合实际的有效的清洁程序； －参与清洁验证管理规程的审核； －负责清洁验证文件的培训；

－负责清洁验证方案及报告的审核，特别是取样点的确定；

－负责清洁验证的实施及操作记录，参与清洁验证过程中的偏差及变更审核；

－根据本公司验证规程、GMP 的要求，与验证办共同完成清洁验证状态分析，并据此建立验证计划；

－参照清洁验证计划，将验证工作安排进生产时间表中；

五.工作程序：

5.1 实施清洁验证的条件

清洁验证开始之前应完成以下工作： －清洁程序已批准。 －清洁验证方案已批准。 －执行清洁验证的设备已验证。

－清洁验证所用的化学检测方法已验证或确认。 －清洁验证所用的微生物检测方法已验证或确认。 5.2 分组原则 5.2.1 设备分组

针对某一产品做清洁验证时，设计及功能相近的设备可适当分组。 基于以下方面对设备进行分组： ➢ 相同的几何形状 ➢ 相同的特性

➢ 设备材料的构成相同或相似

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清洁验证程序 第 3 页 共 18 页 ➢ 尺寸

➢ 所生产的产品相同或相似

对同一组设备，我们可以采用同样的清洁方法进行清洁，选择相对最难清洗的一台设备进行清洁验证，最难清洗的设备可考虑直接接触药品部位的几何形状最复杂，设备表面存在的死角最多，平时的清洁经验等因素。分组的原则应记录于方案中或在方案中指出参考文件。 5.2.2 产品分组

对于任一设备，列出与其接触的药品清单。理想的情形是该组中所有产品采用相同的清洁程序。 基于产品特性，如清洁难易程度，该组产品可被细分为较小的产品组。对于这些小的产品组采用的是相同的清洁程序。对于一台/组设备所生产的品种采用不同的清洁程序或采用不同的清洁溶剂，在清洁验证时必须对每一清洁程序或每一种清洁溶剂的清洁分别进行验证。

此外含有激素成分的产品应分入特殊的组。该组产品应进行单独的清洁验证。根据具体情况，甚至要求采用专用设备生产。

5.3 验证产品、设备的选择 5.3.1 验证产品的选择

确定基于相同清洁程序所对应的产品组中的最难清洁的产品作为验证产品。

最难清洁的产品将用于代表该产品组进行清洁验证，如果清洁验证取得成功，那么该产品组中的其它产品采用该清洁程序，对于该设备是验证了的。

通过计算产品组中产品的药物活性成份的最难清洁值(DTC)来确定最难清洁产品。 基于以下方面计算 DTC 值： ➢ 􀂾 剂型 ➢ 􀂾 产品本身

 􀂾 药物活性成份含量  􀂾 赋形剂物化特性  􀂾 活性成份可溶性

➢ 􀂾 工艺过程因素（是手工清洗还是在线清洗，使用后及清洁前的停留时间，是否连续生产） ➢ 􀂾 设备因素

见附录 2，最难清洁值计算。 5.3.2 验证设备的选择

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清洁验证程序 第 4 页 共 18 页 确定基于相同清洁程序所对应的设备组中的最难清洁的设备作为验证设备。

最难清洁的设备将用于代表该设备组进行清洁验证，如果清洁验证取得成功，那么该设备组中的其它设备采用该清洁程序，对于该组中的其它设备是验证了的。 5.4 次数

对于最差情况产品需进行连续 3 次成功的清洁过程。

如果一个产品组中出现有2个或多个最差情况产品（即相同的 DTC 值），则每个最差情况产品最少应进行连续2次成功的清洁过程；

引入新产品、增加新设备、设备发生重大改变或产品批量改变，应遵照附录 5、6、7、8的流程进行评估后确定验证批次。评估应写入验证方案；

清洁验证后所生产的产品，应在清洁验证报告批准后方可放行。个别批次可基于 QA 已审核并接受清洁验证的数据的基础上，针对具体情况在验证报告批准前放行产品。同步验证除外。 5.5 取样及检测程序 5.5.1 取样

清洁验证中的取样应遵循“清洁验证取样SOP”的要求。

在该SOP中，对取样人资质、取样器具、冲洗溶剂、取样方法、取样量、样品容器、取样过程防护及样品标示等方面进行了描述。

水样、微生物样品、药物活性成分样品的储存条件应依据相关程序要求或在清洁验证方案中列出。取样活动在相应的台账上记录。

当验证取样进行完毕后，设备必须进行再次清洗，以保证去除所有来自验证过程中的异物。 5.5.2 取样点的选择

有代表性的部位作为取样点。取样点的选择可基于设备结构、经验、擦拭试验、供应商提供的信息、历史数据或起草方案前的研发数据等。应特别关注设备上不同的阀门种类及其它难清洁的部位。

取样点的选择分析应记录在清洁验证方案中。取样点通常多于两点。建议在清洁验证方案和报告中以文字及图示的方式描述具体的取样位置。 在清洁验证方案中应注明取样点的材质。 5.5.3 取样及测试方法

在进行取样之前，应首先确认并记录该设备已遵照相应的清洁程序进行了清洁。这是取样的前提。

5.5.3.1 目检

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清洁验证程序 第 5 页 共 18 页 在微生物取样及化学取样前进行目检并记录。 5.5.3.2 微生物取样

通常情况下，首先进行微生物取样，以避免化学取样时可能发生的潜在的污染。 微生物检测的方法依据相关程序要求。 5.5.3.3 化学取样

有两类化学取样方法。一种是直接取样，一种是间接取样。 直接取样：如棉签取样即为直接取样。

间接取样：如果棉签取样不适用，可以采用冲洗溶剂取样，冲洗样即为间接取样。如某部件位置不可直接取样时，可采其冲洗溶剂以测定药物活性成份和可溶性洗涤剂的残留。 冲洗溶剂量按 1ml/ cm2计算。

化学检验的程序参见各药物活性成份测试的 SOP。在清洁验证方案中应写明程序的编号及名称。 在具体执行验证时，也可以选用其它适宜的方法进行化学残留的检查，如目检限度检查法、酸碱度测定法等，但是，这些方法必须经过验证后方可使用。

5.6 可接受标准

本公司生产药品包括中药制剂类、中西药制剂类、化学药制剂类、原料药类、中药提取物类总共五大类。对于每类药品清洁验证的微生物限度的可接受标准均相同。化学可接受标准依据其所含主要成分浓度是否确定而不同。具体如下: 5.6.1 微生物检验可接受标准

一般地，微生物可接受标准依据生产环境、微生物在产品中生长繁殖的潜在性和对产品的危险程度而制定。

棉签样的可接受标准为：

口服固剂≤100CFU/25cm2；口服液剂≤100CFU/25cm2；外用药≤100CFU/25cm2； 中药提取物≤100CFU/25cm2；原料药≤100CFU/25cm2； 5.6.2目检限度

与产品接触的表面无可见残留异物。 设备必须干燥。

备注：当在线清洗设备及管道内有冷凝水残留时，则需对残留的冷凝水进行微生物取样测试。 5.6.3 最终冲洗水取样

目的：评价整个设备表面微生物污染情况，同时以冲洗用水为空白作对照，排除生产用水的微

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清洁验证程序 第 6 页 共 18 页 生物污染。

取样方法：凡以水作清洗剂的可直接收取最后一次清洗水约100ml作试样。 检验方法：菌落计数法。 可接受标准：≤50CFU/ml 5.6.4 化学可接受标准 5.6.4.1 化学药类

活性成分浓度已确定时活性物质残留可接受标准 （此类方法主要适用化学药类，也可适用本公司部分活性成分浓度确定的其它药品类。因活性成分浓度确定的药品有精确的检测方法及准确的含量测定，应用人体最大可允许残留量评价活性物质残留是比较准确科学的方法，详见附录3） 棉签取样可接受标准

在验证中应当检查产品所有的活性成分，并分别设定限度。

限度的设定需要考虑产品 x 潜在的残留可能进入使用同一设备生产的产品 x+1 中，产品x 的残留将在产品 x+1 中被稀释，可以用稀释因子表示。 限度的设定/计算需按照以下三个步骤进行： ➢ 􀂾 L1：人体最大可允许的残留量；

➢ 􀂾 L2：最大可允许进入后续产品中的残留物总量，须考虑稀释因子； ➢ 􀂾 L3：取样棉签中所允许的最大残留量，须考虑残留回收率； L3 就是棉签样分析结果应当符合的可接受标准。计算过程参见附录3。 过程能力标准

以上基于安全数据所计算出的可接受限度可能与设备实际的清洁能力相差较远。因此化学检验可接受标准有时还应考虑生产设备的清洁过程能力，可包括对最难清洁区域及设备清洁能力历史状况进行评价。过程能力限度还应包括：

➢ 􀂾 考虑分析方法的检测限度（理论上应大于最低检测限度的1 log ） ➢ 􀂾 应低于目检限度

通常默认的过程能力的数值为100μg/100 cm2，因此计算所得L3 大于100μg/100 cm2时，采用 100μg/100 cm2作为化学棉签取样可接受限度。 冲洗溶剂取样可接受标准

可接受限度的计算与棉签取样相近，计算过程参见附录 4。

同棉签取样一样，以上基于安全数据所计算出的可接受限度可能与设备实际的清洁能力相差较远。因此，冲洗溶剂取样可接受标准亦应考虑生产设备的清洁过程能力。

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清洁验证程序 第 7 页 共 18 页 通常默认的过程能力的数值为10μg/ml，因此如以上 L3的计算结果大于10μg/ml时，采用10μg/ml 作为冲洗溶剂取样可接受限度。 5.6.4.2 中药制剂类、中药提取物类

活性成分浓度不确定时残留物可接受标准（此类方法主要针对中药制剂及中药提取物类，适用于中药制剂和中药提取物的活性成分的测定项为定性及含量限度测试，即无定量检测。采用上批产品对下批产品的污染不超过10ppm为1个限定指标来确定清洁验证可接受标准是比较准确科学的方法）

用此方法评估允许残留量需考虑的参数： 下一品种的批量（考虑产品分组中的最小批量） 最后一次清洗液的体积（ml） 取样面积（25 cm2/棉签）

与产品接触的设备链表面积总和（cm2） 取样效率:50％

棉签取样可接受标准

每一取样棉签最大允许残留量=10ppm×50%×下一品种最小批量×取样面积÷与产品接触的设备链表面积总和

同样该接受限度需考虑设备、清洁人员过程能力数值，通常默认的过程能力的数值为100μg/25 cm2，因此计算所得接受限度大于100μg/25 cm2时，采用 100μg/25 cm2作为化学棉签取样可接受限度。

冲洗溶剂取样可接受标准

可接受限度的计算与棉签取样相近，计算过程如下：

冲洗溶液最大允许残留物浓度=10ppm×下一品种最小批量×50%÷最后一次清洗液体积 同棉签取样一样，以上基于安全数据所计算出的可接受限度可能与设备实际的清洁能力相差较远。因此，冲洗溶剂取样可接受标准亦应考虑生产设备、清洁人员的清洁过程能力。

通常默认的过程能力的数值为10μg/ml，因此如以上的计算结果大于10μg/ml时，采用10μg/ml 作为冲洗溶剂取样可接受限度。 5.6.4.3 中西药制剂类

此类药品中既存在活性成分浓度确定的化学成分又同时存在活性成分浓度不确定的中药成分，活性物质残留可接受标准采用化学药类和中药制剂类、中药提取物类相结合的方法评价活性物

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清洁验证程序 第 8 页 共 18 页 质残留是比较准确科学的方法。评估时对该类药品中的化学成分按照人体最大可允许残留量计算允许残留A，对该类药品中的中药成分按照上批产品对下批产品的污染不超过10ppm计算允许残留B。以A、B计算所得较小值确定为最终允许残留标准。 5.6.4.4 原料药类

原料药类的活性成分残留本公司采用上批产品对下批产品的污染不超过10ppm为1个限定指标来确定清洁验证可接受标准。计算方法参考中药类计算方法。 5.6.4.5 其它类

在实际检测中经常遇到某一产品中同时存在几种未知浓度的活性物质，或因检测方法的局限性（如：检测限低于允许的残留量限度）按其产品的质量标准无法检测出残留物浓度。针对此情况本公司采用紫外分光光度法对样品进行检测。具体如下：

➢ 若活性成分未知或活性成分浓度不确定时：对水溶性成分（包括清洗剂）的潜在残留进行评

价，同时以冲洗用水为空白。检测时以最终冲洗水作为样品在紫外—可见光波长范围内某一波长处测定吸收度，A样(max)≤0.05abs.

➢ 若已知活性成分浓度但检测方法存在局限性时：配制允许残留浓度的对照品（标准对照品或

对照原料或对照药材）溶液。检测时以样品在紫外—可见光波长范围内的吸收度不高于对照品的吸收度为接受标准。

具体的波长根据测试的活性物质性质而定。若清洁验证的产品质量标准中明确规定了该活性物质的检测波长，则采用该波长作为测试波长；若质量标准中未规定测试波长，则采用扫描的方法在紫外—可见光波长范围内测试吸收值。 5.6.5 HPLC 未知峰调查

当实验室进行 HPLC 分析检验时，如发现待检验的已知活性成分之外的色谱峰（未知峰），应立即通知验证协调小组并展开调查。

验证小组一起对未知峰的潜在影响进行评价，将评价过程及结果写入验证报告中。 如果未知色谱峰得到鉴别，可按照附录 3 和 5.6.4 等方法确立相应的可接受标准。 5.7 设备放置时间和连续使用时间 5.7.1 设备放置时间

设备放置时间分以下两种情况：

➢ 􀂾 设备使用后到开始清洗的最长放置时间 ➢ 􀂾 设备清洗后到开始使用的最长放置时间

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清洁验证程序 第 9 页 共 18 页 以上最长放置时间的规定均需经过验证。 5.7.2 设备连续使用时间和部分清洁

在有些情况下，设备生产相同的产品仅更换批次时，不同批次之间的清洗可以省略。部分清洁不得使用洗涤剂，如果使用洗涤剂，必须经过验证。

必须通过验证来证明设备在一定期限内可以连续生产的最大批次。

验证需在每批之间及整个批次结束时对生产的产品监测以下项目：微生物指标、产品外观和有关物质。控制限度参照该产品的质量标准。 5.7.3 专用设备

残留物粘性较大或容易造成滞留或生产工艺特别要求时，应当采用专用设备。 专用设备的清洁验证必须遵循本规程的规定，但是可接受标准和验证方法可以不同。 本公司所有专用设备清洁验证可接受标准均遵循以下标准： ➢ 清洁完毕目检无可见异物

➢ 计算化学残留时，首先确定在该设备生产的药品所属种类，然后根据药品种类分别参考相应

的可接受标准。

➢ 微生物检测限度（≤100CFU/25cm2 或≤50CFU/ml） 5.8 验证结果超限时的处理

当验证结果超限时，必须立即报告验证小组并填写偏差处理单。验证小组采取以下的措施： ➢ 制订必要的措施，使已经出现的问题得到解决（如已生产产品暂控等）。

➢ 根据出现的验证结果超标情况，对整个验证过程（包括清洁程序、执行情况、取样方法、 未

知峰来源的追溯与排除等）进行调查，并制订相应改进方案。

➢ 对验证结果超标产生的影响进行分析（包括对相关产品的影响与对清洁验证结果的影响析） ➢ 按照改进方案，针对不符合项（包括其它相关项）重新制定验证计划并实施验证。 ➢ 应对所有调查过程及结论进行记录。 5.9 变更控制和再验证

已验证的清洁程序发生可能对清洁效果有影响的改变时，需要按照变更控制程序进行。 当发生以下情况时（并不仅限于此），应进行评价（执行变更控制程序）以确定是否需要实施再验证：

➢ 增加新产品（参见附录 5）

➢ 清洁程序发生显著改变，如改变清洗剂、清洗剂浓度、操作参数、配方、清洗步骤等，验证

批次为 3 次。

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清洁验证程序 第 10 页 共 18 页 ➢ 增加新的生产设备或清洁设备（参见附录 6） ➢ 改变可接受标准

➢ 其它任何可能会影响清洁过程有效性的改变（如：设备发生重大改变，产品批量改变等）（参

见附录 7 和 8） 这种评价应该基于： ➢ 􀂾 变更的历史情况 ➢ 􀂾 历史试验和控制数据 ➢ 􀂾 法律法规方面要求的改变

同时清洁验证应当考虑进行周期性的再验证。CIP 清洗应最长 5 年进行一次评估，以确认是否需要进行再验证；手工清洗应最长 3 年进行一次评估，以确认是否需要进行再验证。

六. 参考文献

2010修订GMP 药品生产验证指南

七. 相关规程及记录

1.《验证组织与实施》 2.《验证主计划》

八. 附录

附录1. 术语定义 附录2. 最难清洁值计算

附录3. 棉签取样可接受标准计算 附录4. 冲洗溶剂取样可接受标准计算 附录5. 新产品引入时清洁验证流程图 附录6. 新设备引入清洁验证流程图 附录7. 设备重大变更时清洁验证流程图

附录8. 产品组中产品批量改变/最大日服用剂量改变/NOEL 值改变时设备清洁验证流程图

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清洁验证程序 第 11 页 共 18 页 附录1 术语定义

清洁验证 － 指建立文件化证明，确保清洗工艺符合其预先设定的标准和质量要求。 清洁程序 － 指执行清洗操作的详细说明。 预清洁验证 － 指在产品释放前执行的清洁验证。

同步清洁验证 － 指按照预先设定的计划随生产和产品部署执行的清洁验证，在清洁验证期间 产品的释放须按照清洁验证样品的测试结果决定。

可接受标准 － 指执行完相应的清洁验证后，API、清洁剂和生物负荷的科学合理的残留限度。 设备 － 指在药物生产区域使用到的接触产品的每件非器具类装置，所有设备必须进行清洁验证。

器具 － 指在药物生产区域使用到的辅助类器皿和工具，如刮铲和料桶等。器具须按照适宜的 清洁程序进行清洗，可以不进行清洁验证，建议采用抛弃型器具。

清洁确认 － 进行周期性的微生物和理化测试，确认已验证的清洁程序仍然符合验证结论。清 洁确认可以用于确认试机物料可以被充分地从设备上清洗掉。

附录 2 最难清洁值计算

由生产、质量控制、质量保证、验证组成的团队对 DTC 值进行评估，并在该类文件上签字确认所给出的分数是准确的。下面列出了强制性标准和可选标准，其他具体的标准可以附加于强制性标准使用。 强制性标准

- API 的水溶性 极溶 易溶 溶解 略溶 微溶 极微难溶 几乎不溶或不溶 ＞100g/100ml ≤100g/100ml - ＞10g/100ml ≤10g/100ml - ＞3.3g/100ml ≤3.3g/100ml - ＞1g/100ml ≤1g/100ml - ＞0.1g/100ml ≤0.1g/100ml - ＞0.01g/100ml ≤0.01g/100ml 打分 1 1 1 2 2 3 4 药品生产质量管理文件

清洁验证程序 第 12 页 共 18 页 剂型 溶液剂 糖/薄膜衣 胶囊 素片 颗粒/粉末物 栓剂 浓度 ≤10mg/g ＞10mg/g-≤100mg/g ＞100mg/g-≤500mg/g ＞500mg/g 清洁经验 充分 有 不足 无 颜色＋包衣 无 具有颜色 包衣 具有色衣层

可选标准 设备使用结束至开始清洁之间的放置时间 ≤24hour >24hour 连续生产 每批清洁 不间断生产(多于一批) 打分 1 2 3 4 5 6 打分 1 2 3 4 打分 1 2 3 4 打分 1 2 3 4 打分 1 2 打分 1 2 药品生产质量管理文件

清洁验证程序 第 13 页 共 18 页 附录 3 棉签取样可接受标准计算

L1 人体最大可允许的残留量 L1=NOEL

NOEL (No Observable Effect Level): 活性物质对人体无显著性影响水平值

如果无法得到 NOEL 值，可以用另外一种方法，日治疗剂量（TD）乘以安全因子（SF）来代替 NOEL。即：L1=TD * SF

安全因子的选择范围可以依据以下原则: ➢ 􀂾 外用产品: SF=1/10 - 1/100 ➢ 􀂾 口服产品: SF=1/100 -1/1000

➢ 􀂾 新的化学物质/无菌产品: SF=1/1000 -1/10000

备注：如果无特殊要求，外用产品推荐使用 1/100，口服产品推荐使用 1/1000，新的化学物质/无菌产品推荐使用1/10000。

L2 最大可允许进入后续产品中的残留物总量 L2=L1*(LDR)

LDR：产品组中批量（BS）与最大日服用剂量（HDD）的最小比值，即：BS/HDD 的最小值。 L3 取样棉签中所允许的最大残留量

L3 是化学棉签取样可接受限度，基于以下数据进行计算： ➢ 取样面积(SS, sampled surface)

一般取 100 cm2左右

➢ 产品组中所有产品共享的最长设备链的内表面积(SES)

如果整个设备链对某一产品是专用的，则最长设备链的内表面积则应是整个设备链的面积。 ➢ 取样效率(SR, sample recovery)

取样效率在进行分析方法验证时确定。在进行分析方法验证时，原则上应保证取样效率 ≥ 60％。在计算可接受限度时取样效率采用50％。 L3=L2 * ( SS/SES ) * SR 总公式棉签取样可接受限度 L3= (L1* (LDR)) * SS * SR SES

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清洁验证程序 附录 4 冲洗溶剂取样可接受标准计算

可接受限度的计算与棉签样计算相近，依据以下方法： L1：与棉签取样相同 L2：与棉签取样相同

L3 = L2 * ( SS / SES ) * SR / V 其中

SS：冲洗溶剂所冲洗的面积 V：冲洗溶剂体积

冲洗溶剂可接受限度的单位为μg/ml，而不是μg/棉签。

第 14 页 共 18 页 药品生产质量管理文件

清洁验证程序 第 15 页 共 18 页 附录 5 新产品引入时清洁验证流程图

否 是 新产品是最难清洗产品 新产品引入

否

标准是否发生变化 是 已验证的结果是否满足新标准 否 验证1次：化学检验＋目检 做1次清洁验证 优化清洁程序 最难清洁的产品做3次清洁验证 备注：当同时引入多个新产品时，可以依据产品的特性对其进行分组，分组方法需有文件支持。产品组中DTC 最大的产品依据该流程进行验证。

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清洁验证程序 第 16 页 共 18 页 附录 6 新设备引入清洁验证流程图

新设备引入 完成设备的安装确认、操作确认、性能确认/工艺验证 新设备与现行设备构型相同 否 起草新的清洁程序 是 产品组是否与现行设备的产品相同 否 是 做一次清洁验证 选择最难清洁的产品进行3次验证

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清洁验证程序 第 17 页 共 18 页 附录 7 设备重大变更时清洁验证流程图

可接受标准发生变化 否 设备重大变化 原验证结果是否符合新可接受标准? 是 做1 次清洁验证 否 优化清洁程序

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选择最难清洁的产品做3次清洁验证

清洁验证程序 第 18 页 共 18 页 附录 8 产品组中产品批量改变／最大日服用剂量改变／NOEL 值改变时设备清洁验证流程图

发生变化 可接受标准发生变化 否 原验证结果是否符合新可接受标准? 不做验证 是

否 优化清洁程序 选择最难清洁的产品做3次清洁验证

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