维普资讯 http://www.cqvip.com 科 诺锚 医ｌ药ｌ与ｌ保ｌ健 ２一（２一氨基噻唑一４）一Ｚ一 ２一甲氧亚胺乙酸乙酯的合成 杜冬梅曹丽娜 （哈药集团制药总厂，黑龙江哈尔滨１５０００８） 摘 要：以乙酰乙酸乙酯为原料，经亚硝化、甲基化、溴代、环合等四步反应合成了２－（２～氨基噻唑－４）－Ｚ－２一甲氧亚胺乙酸乙酯，其顺式异构体 的总收率为３８．２％。经实验证明，此路线是一种快捷、方便而有效的合成方法。 关键词：氨基噻唑乙酸衍生物；头孢菌素；合成 １前言 反应类型：亚硝化 溶液时，必须用冰盐浴把温度控制在－５℃，滴加硫 酸溶液的速度必须缓慢，大约ｌｄ／ｍｉｎ。 在合成２＿甲氧甲亚氨乙酰乙酸乙酯时。加入 氨噻肟头孢菌素类药物是头孢菌素家族中发 展极快的一类，具有抗菌谱广、杀菌力强、过敏反 应少、对３－内酰胺酶有高度稳定性等特性，并有 着良好的药动学特征和显著的临床效果，因此，受 到广大医生和患者的青昧。 氨噻肟头孢菌类药物的作用机制：主要是药 物分子与细菌细胞膜上的蛋白结合，干扰细菌的 正常代谢而导致细菌的死亡。 自１９７６年，第一个品种氨噻肟头孢菌素研制 成功之后，又有氨噻肟头孢菌素、去甲噻肟头孢菌 操作步骤：在１００ｍｌ的四颈瓶内加入乙酰乙 酸乙酯７ｇ，水２６ｍｌ，亚钠５ｇ，冰盐浴冷ｚ／／－５￣Ｃ 搅拌下，缓缓加入浓硫酸２．９ｍｌ与水２６ｍｌ的混合 液，加完后，将温度升至５－．８￣Ｃ反应２Ｉｌ，反应完毕， 将反应液移至２５ｆｆａ１分液漏斗内，用乙酸乙酯萃 取，酯层水洗至中性，抽滤，得黄色油状物。 反应现象：溶液的颜色变化：无色 淡绿色一 金黄色，最后有大量的均匀的金黄色的小油滴生 成。 ３２．２ ２＿甲氧基亚氨乙酰乙酸乙酯的合成 素及氨噻三嗪头孢菌素等品种在各国相继研制成 反应类型是：甲基化 功．并投放市场。八十年代后，研究中的新的头孢 操作步骤：将２－肟基乙酰乙酸乙酯溶于１０％ 菌素，大多属于氨噻肟类头孢菌素，其结构就是在 碳酸钠中，加入甲醇２６ｎｌ，室温搅拌，滴加硫酸二 氨噻肟侧链的２位亚氨基上进行不同的烃基取 甲酯ｌｌ￣ａｌ，加完后，继续反应２ｈ，反应完毕，将反 代，有可能导致一系列活性及抗菌谱不同的化合 应液移至２５１￣ａ１分液漏斗，用乙酸乙酯萃取，分出 物。因此，氨噻肟侧链结构是非常有意义的结构， 酯层，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，抽滤，用旋转 氨噻肟头孢菌素是有实用意义的抗生素，它不仅 蒸发仪蒸溶媒——甲醇，得黄色油状物。 对革兰氏阳性菌有抑制作用，还对革兰氏阴性杆 反应现象：溶液呈黄色，有大量黄色油滴生 菌具有活性。但从我国目前的国情来看，氨噻肟侧 成。 链市场价格昂贵，尚不能作为一线药物使用 所 ３２３ ４．溴—２＿甲氧亚氨乙酰乙酸乙酯的合成 以，这就为我们药学工作者提出一个新的课题。寻 反应类型：澳代 找一条简单、可行、适合大规模生产的合成路线， 操作步骤：将２＿甲氧基亚氨乙酰乙酸乙酯溶 势在必行。于适量的二氯甲烷溶液，于４０￣Ｃ￣热回流，并滴加 参考文献 ２合成路线 ７．８ｇ溴的二氯甲烷的混合液，滴加完后，回流ｌｈ， 【１］Ｂｕｅｏｕｒｔ Ｒ，ｅｔ ａＬ Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｅｇ Ａ ｃｈａｌｎｅｓ ｏｏ得到淡黄色的溶液，冷却，倾入冰水中，分出有机 ａｍｉｎｉ－２－ｔｈｉａｚｏｌｙｌ－４－－ａｃｅｔｙｌｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９７８ｃＨ ＣＨ￣ＣＯＤＣ２Ｈ ｇ丑ｌＮ一 ｃｃｏｏｃ２ 层，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸３４２２３３ ４３．ｑＮ Ｌａ２－￣一 发仪蒸溶媒——＝氯甲烷。 ［２］Ｏｃｈｉａｉ Ｍ．ｅｔ日ＵＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８１，３４．１６Ｏ １７０． 反应现象：溶液的颜色变化：黄色一橙色一淡 ｅｙｌｅｓ Ｒ，ｅｔ ８Ｌ３－Ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙ－７ ｎｌｌｎｏａｅ－ 一甲醇，起到溶媒作用，可以使２垢基乙酰乙酸乙酯 充分溶解在甲醇中，有利于反应的进行。 在合成４．溴＿２一甲氧亚氨乙酰乙酸乙酯时，二氯甲 烷起溶媒的作用，它的量应适量，二氯甲烷溶解漠 素的量应多些，大约在Ｂｒ：ＣＨ２Ｃ】２－７：１０摩尔比， 即溶液的颜色呈橙黄色，如果二氯甲烷的量少，在 接着的反应中，会出现红色的反应液，在最后一步 将得到黑色粘稠状的物质，导致整个实验失败。因 此，二氯甲烷的用量也是关键，且应注意在这步反 应中，保持反应装置密闭。若反应进行较慢，可加 入少量的ＰＢｒ做催化剂。 在合成２＿（２一氨基噻唑＿＿４）－Ｚ－２一甲氧亚胺乙 酸乙酯时，如果在有黄色结晶析出时，就进行抽 滤，干燥，即得到的晶体不纯，其熔程为１２ １６５℃，所以要采用过滤、水洗、异丙醚洗等纯化处 理，使产品的纯度提高，其熔程为ｌ５ ｌ６ａ℃，与文 献报道基本一致。 在整个合成过程中，都采用了水洗至中性这 步骤，是因为用水洗能除去水溶性杂质，调至中 性，是因为酯在酸性、碱性条件都水解。 ．． ．． ， Ｉ￣ 一 ｌ １Ｒ。． １ １ｃＨ －ｃｏｏｃ２Ｉ｛５＝ ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＣＣＯＯＣｚＨｓ ｒ． －黄色 其 ．．ｅｔａｍｉｄｏ）Ｃｅｐｈａｌｏ＊ｐｏｒａｎｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｒｅｓ．Ｕｓ ３．２．４ ２－（２－￣基噻唑＿＿４）－Ｚ＿２一甲氧亚胺乙酸 ４３７６２Ｏ３．ＣＡ １９８３；９９－．２２２２９． ［４￣ｇｌｐｅｇｉａｎｉ Ｍ．ｅｔ ａＬＣｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｅ￣ＶＬＳｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－－ｔｍｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｉｌｅｗ ７－－１３ ｏｃＨ３ —ＮＩＩｏｃＨ１ —乙酯的合成 反应类型：缩合 Ｓ＝＿ｒ／避ＮＨ￣ 一 —Ｈ Ｎ－ｃ— —ＣＯＯＣ￣Ｈｓ Ｉ Ｉ操作步骤：将４’溴－２一甲氧亚氨乙酰乙酸乙 ｌｚ－２呻Ｉｋｙｏｘｙｉｍｉｎｏ－２－（２－￣ｕｎｉｎｏｔｈｉａｚｏｌ－－４－ｙ１）－－ａｅ－ 酯溶于９ 乙醇配成溶液Ａ，取２７ｇ硫脲，加乙醇 ｅｔａｍｉｄｏ）Ｃｅｐｈａｌｏ￣ｐｏｒｉｎｓ ｗｉｔｈ ａ ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｌ— １０ｒａｌ，加水ｌｌ￣ｎｌ，加热，搅拌溶解，冷却后得溶液 ｄａｚｉｎｅ ａｔ ｔｈｅ ３－Ｉｘｍｉｔｉｏｎｊ Ａｎｔｉｎｉｏｔ １９８；３６：１０１３． Ｎ－ＯＣＨ￣ ３实验部分 ３．１化学试剂 乙酰乙酸乙酯 亚钠 硫酸 乙酸乙酯 无水硫酸镁 Ｂ，将溶液Ａ在室温下缓缓滴入溶液Ｂ中，加完后， 搅拌２ｈ，用饱和的碳酸氢钠调节至ＰＨ＝５，有黄色 结晶析出，继续搅拌０．Ｓｈ，过滤，水洗至中性．异丙 醚洗，干燥，得产品姒； 。 反应现象：溶液呈黄色，透明状。 ４结果与讨论 ｆ５】落舍道彦等：日本公开特许公报昭５３＿３４７９Ｓ 网联邦德国赫彻斯特股分公司∥发明专利公报一 １９８９．５（ａ４）－３１． 和田征夫、松下忠弘，田边制药株式会社，∥发 明专利公报～１９９ｏ。６（２８）－－４３． 二氯甲烷 溴素 硫脲 【８】王文梅，上海医药５－业研究院∥中国医药工业 碳酸钠 甲醇 硫酸二甲酯 ３２实验步骤 乙醇 碳酸氢钠 才（ 以乙酰乙酸乙酯为起始原料，合成了２一（２＿ 杂志。－１９８９，２０（４）一１７５－－ｌ８Ｓ 氨基Ｉ鏖唑＿４）’Ｚ＿２一甲氧亚胺乙酸乙酯，并在各步 尹升镇、郑信福、付良骅（延边医学院）。有机化 反应中，获得了较满意的结果。 学，ｌ９９６，１６（１）一３４’３７． 在合成 肟基乙酰乙酸乙酯时，反应的温度 【ｌｏ１徐俊、周适森、刘超美（第二军医大学药学院）。 和滴加硫酸溶液的速度是关键，经薄层点板操作 中国药物化学杂志一ｌ９９８，８（３）一ｌ８２ １８７． 证明，原料点Ｒ＝０５９接近给定值Ｒ＝０．６。所以，在 反应过程中，要严格控制反应条件，即在滴加硫酸 责任编辑：魏玉新 ３．２．１ ２＿肟基乙酰乙酸乙酯合成 ～１６６—
