２０１４年北京国际癌症研讨会专栏｝ 《Ｏ癌症进展》２ｏｌ４年ｌ１月第ｌ２卷６期ＮＣＯＬＯＧＹＰＲＯＧｔ／ＥＢＳＮｏｖ ２０１４Ｖｏ［１２，Ｎｏ６ Ｄ ｌｏ ｌ８ 肿瘤免疫治疗的研究进展 刘建成马洁 中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室，北京１０００２１ 摘要：通过肿瘤免疫编辑，发生ＤＮＡ损伤的细胞可逃脱机体的免疫监视作用，进而形成肿瘤。随着肿瘤 免疫学及生物技术等相关学科的快速发展，肿瘤免疫治疗方面的研究己取得一些重大的突破。近年来，通过 激活抗原提呈细胞、效应Ｔ细胞，清除免疫抑制细胞，以及肿瘤疫苗和过继细胞治疗等免疫治疗方法，可有效 提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力，控制肿瘤的免疫逃逸，以达到清除肿瘤细胞的目的。这些方法在临床 上有广泛的应用，并己成为肿瘤综合治疗的重要措施之一。 关键词：免疫治疗；免疫编辑；疫苗；细胞治疗 中图分类号：Ｒ７３０．５ 文献标志码：Ａ ｄｏｉ：１０．１ １８７７／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—１５３５．２０１４．１２．０６．０１ 肿瘤免疫治疗通过激发或调动机体的免疫系 统，增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫能力，以达到控 制和杀灭肿瘤细胞的目的。肿瘤免疫治疗是可与 手术、化疗和放疗相结合的治疗方法。一般情况 活等。细胞的自身修复机制和保护机制可尽量避 免自身向肿瘤细胞转化；即使出现少量的肿瘤细 胞，也可被机体的免疫系统识别、清除。在对肿瘤 细胞的清除中，固有免疫系统中的巨噬细胞、自然 杀伤（ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ，ＮＫ）细胞、ＮＫＴ细胞（ＣＤｌｄ—ｄｅ— ｐｅｎｄｅｎｔ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ．１ｉｋｅ Ｔ ｃｅｌｌｓ）、树突状细胞 下，施治人员先采用常规疗法清除大量的肿瘤细 胞，然后再给予免疫治疗清除残存的肿瘤细胞，以此 提高肿瘤综合治疗的疗效，并有助于防止肿瘤的复 发和转移。 （ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ，ＤＣ）和适应性免疫中的Ｔ细胞和Ｂ 细胞均起重要作用。 １ 肿瘤免疫编辑机制 近年来，肿瘤免疫治疗取得的重大突破，都来 自于对肿瘤免疫和肿瘤逃逸机制的深入研究。 薅黼段柏开卅嚣 焉趣阶段 肿瘤免疫编辑分为三个阶段，即清除阶段、相 持阶段和逃逸阶段（图１）。 ◇正常细豫●一 胂嚏姗咆 ●８粑维缒 种噻相燕巨噬壤袍 １．１清除阶段 通常认为，受物理、化学和生物等因素的作 囝 皂然每伤妊瞧 ●巨嘘鳃躯 ⑩锤黔调节搜Ｔ缎鞋 ●骨甚粜滁抑制鳃鞋 图１ 肿瘤免疫编辑的ｊ个阶段 用，如射线照射、慢性炎症、遗传因素和病毒感染 等，机体细胞的基因组可发生复杂的变化，如出现 ＤＮＡ损伤、染色体变异、癌基因激活、抑癌基因失 １．２相持阶段 在免疫清除阶段，在机体免疫系统的选择压 ＯＮＣＯＬＧＹ ｏＧＲＥ Ｎｏｖ ２０１ ４，、Ｈ １Ｚ Ｎｏ．６ ５１９ 力下，存活下来的变异细胞的基因组不稳定并发 达，产生大量的炎症因子，进而激活Ｔ细胞 ］。 抗ＣＤ４０抗体可与ＣＤ４０结合以激活ＤＣ的抗 原递呈能力。此外，抗ＣＤ４０抗体还可与肿瘤细 生ＤＮＡ修复异常。因此，此阶段免疫系统将不同变 异的肿瘤细胞杀死，同时又促生了弱免疫原性的新 肿瘤克隆。这些新克隆可躲避免疫系统的杀伤、 清除作用，对机体抗肿瘤免疫的耐受性更强。在 免疫相持阶段，肿瘤细胞与机体免疫系统保持势 均力敌的状态，是免疫编辑过程中历时最长的阶 段；这在人体内可达数年之久，在临床上表现为患 者的带瘤生存。 １．３逃逸阶段 在肿瘤发展过程中，免疫选择压力使肿瘤细 胞经历不断的演化，并最终被筛选出新的肿瘤细 胞变异体。它们跨过免疫相持阶段进入免疫逃逸 阶段，即逃脱机体免疫系统的监视和清除，形成临 床上可以检测到的肿瘤。如果不及时治疗，肿瘤 将不断发展，可发生远处转移，乃至危及生命ｎ 。 ２肿瘤免疫治疗方法 目前，临床治疗中的多数患者均处于肿瘤免 疫逃逸期，其表现为中晚期的疾病，可伴器官转 移。此时，以肿瘤为中心的免疫抑制网络已经 形成。 肿瘤微环境浸润有大量免疫抑制性细胞，如 骨髓来源的抑制性细胞（ｍｙｅｌｏｉｄ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓ． ＳＯｔ ｃｅｌｌｓ，ＭＤＳＣ）、肿瘤相关巨噬细胞（ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏ— ｃｉａｔｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ，ＴＡＭ）和调节性Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａ． ｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ，Ｔｒｅｇ）等。肿瘤细胞不断释放可溶性免 疫抑制因子，导致ＮＫ细胞、细胞毒性Ｔ细胞的杀 伤能力被减弱，使机体的抗肿瘤免疫处于严重衰 退状态。因此，克服肿瘤免疫编辑中的免疫逃逸 是肿瘤细胞免疫治疗中至关重要的环节。 ２．１克服肿瘤免疫逃逸的治疗方法 ２．１．１激活抗原提呈细胞ＣＤ４０是肿瘤坏死因子 受体（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＮＦ．Ｒ）家族的 成员，表达于Ｂ淋巴细胞、单核细胞、ＤＣ及非免疫细 胞（如内皮细胞、上皮细胞和肿瘤细胞）的表面 。 细胞免疫反应的启动和维持，有赖于活化的、 表达ＣＤ４０配体（ＣＤ４０Ｌ）的Ｔ细胞与ＣＤ４０ ＤＣ之 间的相互作用。ＣＤ４０Ｌ可诱导ＤＣ表型和功能的 成熟，上调ＤＣ的共刺激分子和ＭＨＣ分子的表 胞表面ＣＤ４０结合引发抗体依赖细胞介导的细胞 毒作用（ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌ１．ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉ— ｔｙ，ＡＤＣＣ）和补体依赖的细胞毒作用（ｃｏｍｐｌｅ． ｍｅｎｔ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ，ＣＤＣ），发挥抗肿瘤效 应。目前，抗ＣＤ４０单抗类药物己被用于治疗鳞 状细胞癌和黑色素瘤，如Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ和Ｌｕｃａｔｕ． ｍｕｍａｂ Ｅ 。 激活ＤＣ的其他方法有很多，如使用免疫佐剂 ＣｐＧ寡聚脱氧核苷酸（ＣｐＧ．ＯＤＮ）。Ｔｏｌｌ样受体９ （Ｔｏｌ１．１ｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ９，ＴＬＲ９）识别ＣｐＧ．ＯＤＮ后，激 活的Ｂ淋巴细胞和ＤＣ可促进Ｉ型辅助性Ｔ细胞 （Ｔｈ１）细胞因子的分泌，以及促进Ｂ细胞分化成为 浆细胞，进而激活机体的免疫系统。 在小鼠黑色素瘤实验中，瘤内注射ＣｐＧ．ＯＤＮ 联合化疗，两者能协同抑制黑色素瘤的生长” 。 ２．１．２激活效应Ｔ细胞 初始Ｔ细胞的活化需要 两个信号：第一信号来自于抗原提呈细胞（ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌ，ＡＰＣ），主要是ＤＣ表面的ＭＨＣ．抗原 肽复合物与Ｔ细胞受体（Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＣＲ）的相 互作用及结合；第二信号来自于ＡＰＣ表面的共刺 激分子（ＣＤ８６）与Ｔ细胞表面相应配体分子 （ＣＤ２８）的相互作用。若仅有第一信号而缺乏第 二信号，Ｔ细胞处于无应答状态或免疫耐受状 态。肿瘤患者体内的Ｔ细胞能上调细胞毒Ｔ淋巴 细胞相关抗原４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ４，ＣＴＬＡ．４）的表达，ＣＴＬＡ一４可与ＣＤ８６结 合以阻断第二信号，导致Ｔ细胞功能缺失。 因此，使用单克隆抗体重启共刺激分子通路 己成为肿瘤免疫治疗的一种新手段，为肿瘤免疫 治疗翻开了新的篇章。抗ＣＴＬＡ一４抗体Ｉｐｉｌｉｍｕｍ． ａｂ是首个投入临床应用的、阻断负性共刺激信号 通路的药物，能持续激活肿瘤特异性Ｔ细胞，促进 其增殖并阻止其失能。Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ可联合ｇｐｌ００ 治疗黑色素瘤时，患者的中位生存期可达１０个 月，而ｇｐｌ００单药治疗时的中位生存期仅为６．４个 月；据此，美国食品药品监督管理局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＦＤＡ）于２０１ １年批准Ｉｐｉｌｉｍ— ＯＮＣＯＬＧＹ ＰＪ ＧＲ Ｓ Ｎｏｖ ２Ｏ］４，＂Ｃｏｔ １２，Ｎｏ６ ５２１ 嵌合抗原受体（ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＡＲ）。 ＤＣ回输体内，以诱导机体产生有效的抗肿瘤免疫 应答，这是一条治疗肿瘤的有效途径 。 ＣＡＲ基因转染的受试者Ｔ细胞能持久识别特定肿 瘤抗原，以充分激活抗肿瘤免疫应答。 ２．３．３以诱导ＤＣ为基础的细胞治疗肿瘤患者 ＤＣ的共刺激分子表达水平低、白细胞介素一１２（ｉｎ— ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２，ＩＬ一１２）分泌能力低、刺激Ｔ细胞增殖能 力弱、寿命短，摄取抗原能力也较正常人ＤＣ弱。 ３ 展望 肿瘤是机体全身免疫平衡失调的结果。因 此，在常规手术、化疗、放疗达到局部清除目的 后，机体需通过免疫治疗以达到再平衡。与其他 由于只有成熟的ＤＣ才具有呈递抗原能力，所以 细胞治疗的另一工作重点是提升ＤＣ负载肿瘤相 关抗原的能力。ＤＣ在体外被转导入多种肿瘤抗 原基因，并通过ＭＨＣ—Ｉ、ＭＨＣ．ＩＩ类分子充分呈 递抗原多肽；然后将这些负载有肿瘤抗原的致敏 治疗相比，免疫治疗起效慢，但可从根本上恢复机 体自身清除肿瘤细胞的能力。随着肿瘤免疫研究 的发展，肿瘤免疫治疗将成为肿瘤综合治疗的基 本组成之，一。 参考文献 Ｅ １ Ｊ Ｄｕｎｎ ＧＰ，Ｏｌｄ ＬＪ，Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ＲＤ．Ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｅｄｉｔｉｎｇ［Ｊ］．Ｉｍｍｕ－ ｎｉ ２００４，２１（２）：１３７—１４８． Ｌ ２ Ｊ Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ ＡＧ．Ｙｏｕｎｇ ＬＳ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ＣＤ４０ ｐａｔｈ— ｗａｙ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００４，４（４）：３６０—３６７． Ｌ ３ ｊ Ｇｒｅｗａｌ ＩＳ Ｆｌａｖｅｌｌ ＲＡ．ＣＤ４０ ａｎｄ ＣＤ １ ５４ ｉｎ ｃｅｌ１．ｍｅｄｉａｔ— ａｎｏｍａ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１０，３６３（８）：７１１－７２３． Ｌ ９］Ｒｅｃｈ ＡＪ，Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ ＲＨ．Ｃｌｉｎｉｃａ１ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉ—ＣＤ２５ ａｎ— ｔｉｂｏｄｙ ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｔｕ— ｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２００９，１１７４：９９—１０６． Ｌ １ ０ ｊ Ｒｅｉｎａｒｔｚ Ｓ，Ｋ６ｈｌｅｒ Ｓ，Ｓｃｈｌｅｂｕｓｃｈ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｎｔｉｉｄｉｏｔｙｐｅ ＡＣＡ１２５：ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｓｕｒ— ｅｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］＿Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９８，１６：１１１－１３５． Ｅ ４ Ｊ ｖａｎ Ｋｏｏｔｅｎ Ｃ，Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕ Ｊ．ＣＤ４０一ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄ［Ｊ］．Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ，２０００，６７（１）：２—１７． ＭＪ．Ａｇｏｎｉｓｔｉｃ ＣＤ４０ ａｎｔｉｂｏｄ— ［５］Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ ＲＨ．Ｇｌｅｎｎｉｅ ｖｉｖａｌ（ｐｈａｓｅ Ｉ ｂ／ＩＩ）［Ｊ］ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００４，１０（５）： １５８０—１５８７． ［１ １］Ｔｏｐａｌｉａｎ ＳＬ，Ｓｏｌｏｍｏｎ Ｄ，Ａｖｉｓ ＦＰ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａ— ｐｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｕｓｉｎｇ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌ— ｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一２：ａ ｐｉ— ｉｅｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１３，１９（５）： １０３５—１０４３． ［６］Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ ＲＨ，Ｆｌａｈｅｒｔｙ ＫＴ＇Ｋｈａｌｉｌ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔ— ｅｄ ｗｉｔｈ ＣＰ一８７０，８９３，ａ ｎｏｖｅｌ ＣＤ４０ ａｇｏｎｉｓｔ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ｌｏｔ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］＿Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，１９８８，６（５）：８３９—８５３． ［１ ２］Ｃｏｈｅｎ ＣＪ，Ｚｈｅｎｇ Ｚ，Ｂｒａｙ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｌｆｅｓｈ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｂｉｃｉｓｔｒｏｎｉｃ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００７，２５（７）：８７６—８８３． ［７］Ｈｏｕｏｔ Ｒ．Ｌｅｖｙ Ｒ．Ｔ－ｃｅｌｌ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａ— ｔｕｍｏｒａｌ ＣｐＧ ｃｕｒｅｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｗｉｔｈ— ａ ｍｕｒｉｎｅ ａｎｔｉ－ｐ５３ ＴＣＲ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００５，１７５（９）： ５７９９—５８０８． ｏｕｔ ｔｈｅ ｎｅｅｄ ｆｏｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００９，１１３（１５）： ３５４６．３５５２． ［１ ３］Ｚｓｉｒｏｓ Ｅ，Ｔａｎｙｉ Ｊ，Ｂａｌｉｎｔ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ：ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ［Ｊ］． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１４，２６（５１：４９２—５００． （收稿日期：２０１４—１１—１７） ［８］Ｈｏｄｉ ＦＳ，Ｏ’Ｄａｙ ＳＪ，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ ＤＦ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｗｉｔｈ ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌ－
