2014年北京国际癌症研讨会专栏} 《O癌症进展》2ol4年l1月第l2卷6期NCOLOGYPROGt/EBSNov 2014Vo[12,No6 D lo l8 肿瘤免疫治疗的研究进展 刘建成马洁 中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室,北京100021 摘要:通过肿瘤免疫编辑,发生DNA损伤的细胞可逃脱机体的免疫监视作用,进而形成肿瘤。随着肿瘤 免疫学及生物技术等相关学科的快速发展,肿瘤免疫治疗方面的研究己取得一些重大的突破。近年来,通过 激活抗原提呈细胞、效应T细胞,清除免疫抑制细胞,以及肿瘤疫苗和过继细胞治疗等免疫治疗方法,可有效 提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力,控制肿瘤的免疫逃逸,以达到清除肿瘤细胞的目的。这些方法在临床 上有广泛的应用,并己成为肿瘤综合治疗的重要措施之一。 关键词:免疫治疗;免疫编辑;疫苗;细胞治疗 中图分类号:R730.5 文献标志码:A doi:10.1 1877/j.issn.1672—1535.2014.12.06.01 肿瘤免疫治疗通过激发或调动机体的免疫系 统,增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫能力,以达到控 制和杀灭肿瘤细胞的目的。肿瘤免疫治疗是可与 手术、化疗和放疗相结合的治疗方法。一般情况 活等。细胞的自身修复机制和保护机制可尽量避 免自身向肿瘤细胞转化;即使出现少量的肿瘤细 胞,也可被机体的免疫系统识别、清除。在对肿瘤 细胞的清除中,固有免疫系统中的巨噬细胞、自然 杀伤(natural killer,NK)细胞、NKT细胞(CDld—de— pendent natural killer.1ike T cells)、树突状细胞 下,施治人员先采用常规疗法清除大量的肿瘤细 胞,然后再给予免疫治疗清除残存的肿瘤细胞,以此 提高肿瘤综合治疗的疗效,并有助于防止肿瘤的复 发和转移。 (dendritic cell,DC)和适应性免疫中的T细胞和B 细胞均起重要作用。 1 肿瘤免疫编辑机制 近年来,肿瘤免疫治疗取得的重大突破,都来 自于对肿瘤免疫和肿瘤逃逸机制的深入研究。 薅黼段柏开卅嚣 焉趣阶段 肿瘤免疫编辑分为三个阶段,即清除阶段、相 持阶段和逃逸阶段(图1)。 ◇正常细豫●一 胂嚏姗咆 ●8粑维缒 种噻相燕巨噬壤袍 1.1清除阶段 通常认为,受物理、化学和生物等因素的作 囝 皂然每伤妊瞧 ●巨嘘鳃躯 ⑩锤黔调节搜T缎鞋 ●骨甚粜滁抑制鳃鞋 图1 肿瘤免疫编辑的j个阶段 用,如射线照射、慢性炎症、遗传因素和病毒感染 等,机体细胞的基因组可发生复杂的变化,如出现 DNA损伤、染色体变异、癌基因激活、抑癌基因失 1.2相持阶段 在免疫清除阶段,在机体免疫系统的选择压 ONCOLGY oGRE Nov 201 4,、H 1Z No.6 519 力下,存活下来的变异细胞的基因组不稳定并发 达,产生大量的炎症因子,进而激活T细胞 ]。 抗CD40抗体可与CD40结合以激活DC的抗 原递呈能力。此外,抗CD40抗体还可与肿瘤细 生DNA修复异常。因此,此阶段免疫系统将不同变 异的肿瘤细胞杀死,同时又促生了弱免疫原性的新 肿瘤克隆。这些新克隆可躲避免疫系统的杀伤、 清除作用,对机体抗肿瘤免疫的耐受性更强。在 免疫相持阶段,肿瘤细胞与机体免疫系统保持势 均力敌的状态,是免疫编辑过程中历时最长的阶 段;这在人体内可达数年之久,在临床上表现为患 者的带瘤生存。 1.3逃逸阶段 在肿瘤发展过程中,免疫选择压力使肿瘤细 胞经历不断的演化,并最终被筛选出新的肿瘤细 胞变异体。它们跨过免疫相持阶段进入免疫逃逸 阶段,即逃脱机体免疫系统的监视和清除,形成临 床上可以检测到的肿瘤。如果不及时治疗,肿瘤 将不断发展,可发生远处转移,乃至危及生命n 。 2肿瘤免疫治疗方法 目前,临床治疗中的多数患者均处于肿瘤免 疫逃逸期,其表现为中晚期的疾病,可伴器官转 移。此时,以肿瘤为中心的免疫抑制网络已经 形成。 肿瘤微环境浸润有大量免疫抑制性细胞,如 骨髓来源的抑制性细胞(myeloid—derived suppres. SOt cells,MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-asso— ciated macrophage,TAM)和调节性T细胞(regula. tory T cell,Treg)等。肿瘤细胞不断释放可溶性免 疫抑制因子,导致NK细胞、细胞毒性T细胞的杀 伤能力被减弱,使机体的抗肿瘤免疫处于严重衰 退状态。因此,克服肿瘤免疫编辑中的免疫逃逸 是肿瘤细胞免疫治疗中至关重要的环节。 2.1克服肿瘤免疫逃逸的治疗方法 2.1.1激活抗原提呈细胞CD40是肿瘤坏死因子 受体(tumor necrosis factor receptor,TNF.R)家族的 成员,表达于B淋巴细胞、单核细胞、DC及非免疫细 胞(如内皮细胞、上皮细胞和肿瘤细胞)的表面 。 细胞免疫反应的启动和维持,有赖于活化的、 表达CD40配体(CD40L)的T细胞与CD40 DC之 间的相互作用。CD40L可诱导DC表型和功能的 成熟,上调DC的共刺激分子和MHC分子的表 胞表面CD40结合引发抗体依赖细胞介导的细胞 毒作用(antibody.dependent cel1.mediated cytotoxici— ty,ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(comple. ment—dependent cytotoxicity,CDC),发挥抗肿瘤效 应。目前,抗CD40单抗类药物己被用于治疗鳞 状细胞癌和黑色素瘤,如Dacetuzumab和Lucatu. mumab E 。 激活DC的其他方法有很多,如使用免疫佐剂 CpG寡聚脱氧核苷酸(CpG.ODN)。Toll样受体9 (Tol1.1ike receptor 9,TLR9)识别CpG.ODN后,激 活的B淋巴细胞和DC可促进I型辅助性T细胞 (Th1)细胞因子的分泌,以及促进B细胞分化成为 浆细胞,进而激活机体的免疫系统。 在小鼠黑色素瘤实验中,瘤内注射CpG.ODN 联合化疗,两者能协同抑制黑色素瘤的生长” 。 2.1.2激活效应T细胞 初始T细胞的活化需要 两个信号:第一信号来自于抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC),主要是DC表面的MHC.抗原 肽复合物与T细胞受体(T cell receptor,TCR)的相 互作用及结合;第二信号来自于APC表面的共刺 激分子(CD86)与T细胞表面相应配体分子 (CD28)的相互作用。若仅有第一信号而缺乏第 二信号,T细胞处于无应答状态或免疫耐受状 态。肿瘤患者体内的T细胞能上调细胞毒T淋巴 细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte.associated antigen 4,CTLA.4)的表达,CTLA一4可与CD86结 合以阻断第二信号,导致T细胞功能缺失。 因此,使用单克隆抗体重启共刺激分子通路 己成为肿瘤免疫治疗的一种新手段,为肿瘤免疫 治疗翻开了新的篇章。抗CTLA一4抗体Ipilimum. ab是首个投入临床应用的、阻断负性共刺激信号 通路的药物,能持续激活肿瘤特异性T细胞,促进 其增殖并阻止其失能。Ipilimumab可联合gpl00 治疗黑色素瘤时,患者的中位生存期可达10个 月,而gpl00单药治疗时的中位生存期仅为6.4个 月;据此,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)于201 1年批准Ipilim— ONCOLGY PJ GR S Nov 2O]4,"Cot 12,No6 521 嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)。 DC回输体内,以诱导机体产生有效的抗肿瘤免疫 应答,这是一条治疗肿瘤的有效途径 。 CAR基因转染的受试者T细胞能持久识别特定肿 瘤抗原,以充分激活抗肿瘤免疫应答。 2.3.3以诱导DC为基础的细胞治疗肿瘤患者 DC的共刺激分子表达水平低、白细胞介素一12(in— terleukin-2,IL一12)分泌能力低、刺激T细胞增殖能 力弱、寿命短,摄取抗原能力也较正常人DC弱。 3 展望 肿瘤是机体全身免疫平衡失调的结果。因 此,在常规手术、化疗、放疗达到局部清除目的 后,机体需通过免疫治疗以达到再平衡。与其他 由于只有成熟的DC才具有呈递抗原能力,所以 细胞治疗的另一工作重点是提升DC负载肿瘤相 关抗原的能力。DC在体外被转导入多种肿瘤抗 原基因,并通过MHC—I、MHC.II类分子充分呈 递抗原多肽;然后将这些负载有肿瘤抗原的致敏 治疗相比,免疫治疗起效慢,但可从根本上恢复机 体自身清除肿瘤细胞的能力。随着肿瘤免疫研究 的发展,肿瘤免疫治疗将成为肿瘤综合治疗的基 本组成之,一。 参考文献 E 1 J Dunn GP,Old LJ,Schreiber RD.The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting[J].Immu- ni 2004,21(2):137—148. 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